卡帕塞替尼
[CAS# 1143532-39-1]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> PI3K/Akt/mTOR抑制剂（PI3K/Akt/mTOR） >> 蛋白激酶 B 抑制剂
• 产品名称: 卡帕塞替尼
• 英文名: Capivasertib
• 别名: 4-Amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-piperidinecarboxamide
• 分子式: C₂₁H₂₅ClN₆O₂
• 分子量: 428.92
• CAS 登录号: 1143532-39-1
• EC 号码: 682-662-6
• 分子行输入简码SMILES: C1CN(CCC1(C(=O)N[C@@H](CCO)C2=CC=C(C=C2)Cl)N)C3=NC=NC4=C3C=CN4

物理化学性质

• 溶解度: 86 mg/mL (DMSO), <1 mg/mL (水), <1 mg/mL (乙醇)
• 密度: 1.381±0.1 g/cm³, 计算值^*
• 折射率: 1.670, 计算值^*

安全数据

• 危险品标志: GHS07;GHS08 警告
• 危害标签: H302-H373
• 防护标签: P260-P264-P270-P273-P301+P317-P319-P330-P391-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
急性毒性	Acute Tox.	4	H302
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	2	H373

发现和应用

卡帕塞替尼是一种口服生物可利用的丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 选择性抑制剂，该抑制剂是 PI3K/AKT 信号通路的关键组成部分，在各种癌症中经常失调。该通路在细胞增殖、存活和代谢中起着重要作用，使其成为抗癌治疗的一个有吸引力的靶点。Capivasertib 结合并抑制 AKT 的所有三种异构体 (AKT1、AKT2 和 AKT3)，从而阻止参与肿瘤发生的下游靶标的磷酸化。AKT 的抑制会破坏细胞存活机制，使癌细胞对凋亡敏感并减少肿瘤生长。

卡帕塞替尼由阿斯利康发现和开发，旨在为由 PI3K/AKT/mTOR 通路异常驱动的癌症创造靶向疗法。该化合物源自基于结构的药物设计程序，旨在生产对 AKT 具有比其他激酶更高的特异性的 ATP 竞争性抑制剂。其设计结合了增强对 AKT 的 ATP 结合口袋的结合亲和力的结构特征，从而产生强大的抑制作用。

卡帕塞替尼的合成涉及构建吡咯并[2,3-d]嘧啶核心，这是激酶抑制剂中常用的支架。该核心用各种取代基进行功能化，以改善其药代动力学特性和对 AKT 的选择性。合成路线包括顺序环化和偶联步骤，从而产生适合大规模生产的高效且可重复的工艺。

卡帕塞替尼在临床前模型和临床试验中表现出显着的抗肿瘤活性，特别是在携带 PIK3CA 突变或扩增、PTEN 缺失或 AKT 突变的癌症中。临床试验已显示出对乳腺癌、前列腺癌和其他实体瘤患者的良好结果。与其他抗癌药物（如紫杉醇或氟维司群）联合使用时，卡帕塞替尼已被证明可以克服与内分泌疗法和化疗相关的耐药机制。

随着正在进行的研究探索其在各种癌症类型和联合治疗方案中的应用，卡帕塞替尼在癌症治疗中的作用不断扩大。它能够靶向癌症信号传导中的关键节点，凸显了其作为晚期或治疗耐药性恶性肿瘤患者的宝贵治疗选择的潜力。

参考文献

2013. Discovery of 4-Amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide (AZD5363), an Orally Bioavailable, Potent Inhibitor of Akt Kinases. Journal of Medicinal Chemistry, 56(5).
DOI: 10.1021/jm301762v

2013. The AKT inhibitor AZD5363 is selectively active in PI3KCA mutant gastric cancer, and sensitizes a patient-derived gastric cancer xenograft model with PTEN loss to Taxotere. Journal of Translational Medicine, 11.
DOI: 10.1186/1479-5876-11-241

2024. Capivasertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (CAPItello-291): patient-reported outcomes from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. Oncology, 25(9).
DOI: 10.1016/s1470-2045(24)00373-5