帕博利珠单抗
[CAS 1374853-91-4]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抗肿瘤药
• 产品名称: 帕博利珠单抗
• 英文名: Pembrolizumab
• 别名: Keytruda; Lambrolizumab; Lanbrolizumab; MK 3475; Merck 3475
• 分子式: C₆₅₀₄H₁₀₀₀₄N₁₇₁₆O₂₀₃₆S₄₆
• 分子量: 146286.29
• 蛋白质序列: Heavy Chain Sequence$$nl$$QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNF$$nl$$NEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS$$nl$$ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS$$nl$$GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSV$$nl$$FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY$$nl$$RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTK$$nl$$NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG$$nl$$NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK$$nl$$$$nl$$Light Chain Sequence$$nl$$EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLES$$nl$$GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF$$nl$$IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS$$nl$$STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
• CAS 登录号: 1374853-91-4
• EC 号码: 807-012-2

物理化学性质

• 溶解度: 22.5-27.5 mg/mL (histidine buffer)

安全数据

• 危险品标志: GHS08 危险
• 危害标签: H360-H372
• 防护标签: P203-P260-P264-P270-P280-P318-P319-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
生殖毒性	Repr.	1B	H360
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	1	H372

chemBlink 化学品故事

帕博利珠单抗（CAS 1374853-91-4）是一种人源化单克隆抗体，它所代表的治疗思想改变了人们对抗癌药物的一种传统认识。许多抗癌药物直接针对肿瘤，例如损伤癌细胞的遗传物质、干扰细胞分裂、抑制某种关键酶，或者阻断促进肿瘤生长的信号。帕博利珠单抗采用的却是另一种策略：它的主要作用对象并不是组成肿瘤的某种物质，而是免疫细胞表面的一种调节受体。通过阻断这套调节系统，它可以解除癌细胞利用的一部分免疫“刹车”。

人体免疫系统面对着一个非常困难的平衡问题。T 淋巴细胞必须具有足够强的攻击能力，才能消灭受到感染或者发生异常变化的细胞；与此同时，这种攻击又必须受到严格限制，否则免疫系统就可能损伤正常组织。因此，免疫反应中既存在促进攻击的信号，也存在负责抑制和限制攻击的信号。后一类调节机制通常被称为免疫检查点。

程序性死亡受体 1 是其中一个重要检查点，通常简称为 PD-1。受到激活的 T 淋巴细胞表面可以表达这种受体。当 PD-1 与它的配体 PD-L1 或 PD-L2 结合以后，会产生抑制性信号，使 T 淋巴细胞的一部分活动受到限制。正常情况下，这种机制具有重要的保护作用，可以防止免疫反应过度发展并减少正常组织受到损伤。

癌细胞却可以利用这套原本用于保护人体的机制。

许多肿瘤或者肿瘤周围的细胞能够表达 PD-L1。当它与 T 淋巴细胞表面的 PD-1 结合以后，产生的抑制信号可以削弱 T 淋巴细胞攻击肿瘤的能力。在这种情况下，癌细胞并不一定真正逃过了免疫系统的识别，而是利用人体本身的调节机制向免疫细胞发出了一个近似于“停止攻击”的信号。

帕博利珠单抗所做的，就是干扰这场分子之间的对话。

它属于人源化免疫球蛋白 G4 型单克隆抗体，能够特异性结合 PD-1，并阻止 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 结合。这样一来，原本通过 PD-1 产生的抑制性信号受到阻断，针对肿瘤的 T 淋巴细胞反应便有机会重新增强。

理解这一点非常重要。帕博利珠单抗并不是简单地在全身范围内“增强免疫力”，也不像传统细胞毒性药物那样直接毒杀癌细胞。它阻断的是一条特定的免疫调节通路。最终识别并攻击癌细胞的仍然是患者自己的免疫系统。

这种思想代表了抗癌药物发展中的一次重要变化。二十世纪的大量抗癌药物主要利用癌细胞快速分裂的特点，通过损伤遗传物质或者阻止细胞分裂发挥作用。后来出现的靶向治疗进一步针对癌细胞内部促进生长的特定异常。免疫检查点抑制剂则增加了第三种思路：不一定只寻找癌细胞内部的弱点，也可以改变癌细胞与免疫系统之间的调节关系。

帕博利珠单抗在研发阶段曾使用 MK-3475 等编号。早期临床研究在晚期黑色素瘤患者中观察到引人注目的肿瘤缓解，而且其中一些反应能够持续较长时间。2014 年 9 月，美国食品药品监督管理局首次批准帕博利珠单抗用于部分既往治疗后仍然进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者，它由此成为美国第一个获得批准的 PD-1 抑制剂。

黑色素瘤只是这个故事的开始。

随后的临床研究逐渐确立了帕博利珠单抗在多种恶性肿瘤中的作用，包括某些肺癌、头颈部肿瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌和胃食管结合部癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肾细胞癌等。根据不同肿瘤和治疗阶段，它既可以单独使用，也可以与化疗、靶向药物或者其他治疗方法联合使用。

帕博利珠单抗的发展还推动了另一个很重要的观念变化。传统肿瘤治疗首先按照癌症起源的器官进行分类：肺部发生的癌症按照肺癌治疗，结肠发生的癌症按照结肠癌治疗。

但是，发生在不同器官的肿瘤有时具有相同的重要分子特征。例如，负责修复遗传物质复制错误的系统如果发生缺陷，就可能产生微卫星高度不稳定，使肿瘤细胞逐渐积累大量突变。这些突变可能产生异常蛋白质，从而增加免疫系统可以识别的异常目标。

因此，后来出现了根据错配修复缺陷和微卫星高度不稳定等生物标志物选择免疫治疗的方式，而不再完全依赖肿瘤最初发生在哪一个器官。肿瘤突变负荷等指标在特定适应症中也成为选择治疗的重要依据。

这种变化具有非常深远的意义。面对一种癌症，有时候问题不再只是“它从哪个器官开始生长”，而进一步变成了“这个肿瘤具有怎样的生物学特征”。

但是，解除免疫系统的刹车必然带来另一个问题，因为 PD-1 这套抑制机制本来就有重要的正常生理作用。

当原本负责限制免疫反应的通路受到阻断以后，被激活的免疫细胞有时不仅攻击癌细胞，也会损伤正常组织。因此，帕博利珠单抗可能引起免疫介导的不良反应，涉及肺、肠道、肝脏、内分泌器官、肾脏和皮肤等多个系统，其中一些反应可能非常严重。

这个看似矛盾的现象实际上是理解这种药物的关键。帕博利珠单抗的治疗作用和一部分最有特点的不良反应，来自同一个基本机制：解除免疫抑制。

传统药物的某些副作用可能与治疗目标看起来没有明显关系，而免疫检查点抑制剂的情况却非常直接。适当地解除免疫刹车，可以使针对肿瘤的免疫反应增强；如果免疫反应在不应该攻击的组织中失去控制，则可能产生炎症和类似自身免疫性疾病的损伤。

从化学物质本身来看，帕博利珠单抗也与普通小分子药物完全不同。阿司匹林一类小分子可以用一个简单的二维结构式表示，并通过一系列有机化学反应合成。帕博利珠单抗却是一种巨大的蛋白质，由多条氨基酸链组成，这些链必须正确折叠成特定的三维抗体结构，并通过二硫键连接。它需要利用活细胞生产，然后经过复杂的分离、纯化和质量控制。

因此，帕博利珠单抗的身份不能只靠一张普通的小分子结构式来描述。氨基酸序列、高级结构、生物活性、纯度、聚集状态以及生产过程都非常重要。它属于生物药物：产品不是简单地通过化学反应“合成”出来，而是由细胞表达、折叠，再经过纯化和严格表征得到。

抗体特有的 Y 形结构又赋予它高度精确的分子识别能力。在抗体两端的可变区域，可以高度选择性地识别 PD-1。发生在纳米尺度上的一次蛋白质结合，最终却能够改变免疫细胞与肿瘤之间的关系。

这种尺度上的巨大跨越正是抗体药物最令人惊讶的地方之一。一个发生在两个蛋白质表面之间、尺度只有几十亿分之一米的分子识别事件，可以改变大量免疫细胞的行为，使医学影像上能够看到的肿瘤缩小，并且在部分患者中产生持续相当长时间的治疗反应。

因此，帕博利珠单抗不仅仅代表又一种抗癌药物。它还改变了药理学中“靶点”这个概念可以包含的范围。

药物的靶点不一定必须是癌细胞本身。

有时候，更有效的办法是找到癌细胞正在利用的那个分子信号——那个让免疫系统停止攻击的信号。

然后，把这个信号阻断，让人体自己的免疫系统重新继续它原本已经开始的工作。

References

1. U.S. Food and Drug Administration. 帕博利珠单抗的批准资料、作用机制、适应症及免疫介导不良反应资料。

2. U.S. Food and Drug Administration. 帕博利珠单抗批准历史，包括 2014 年首次用于不可切除或转移性黑色素瘤的批准。

3. Hamid, O. et al. (2013). "Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti-PD-1) in Melanoma." New England Journal of Medicine, 369, 134-144.

4. Robert, C. et al. (2015). "Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma." New England Journal of Medicine, 372, 2521-2532.

5. 有关 PD-1/PD-L1 免疫检查点通路以及帕博利珠单抗治疗的公开免疫学和临床研究资料。