苄基(2R,3S,5R)-2-(羟甲基)-3-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
[CAS# 2470016-18-1]

基本信息

• 产品分类: 有机原料 >> 羧酸类化合物及衍生物 >> 羧酸酯及其衍生物
• 产品名称: 苄基(2R,3S,5R)-2-(羟甲基)-3-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
• 英文名: Benzyl (2R,3S,5R)-2-(hydroxymethyl)-3-((4-methoxyphenyl)(methyl)amino)-5-methylpyrrolidine-1-carboxylate
• 分子式: C₂₂H₂₈N₂O₄
• 分子量: 384.47
• CAS 登录号: 2470016-18-1
• 分子行输入简码SMILES: O=C(N1[C@@H](CO)[C@@H](N(C2=CC=C(OC)C=C2)C)C[C@H]1C)OCC3=CC=CC=C3

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 547.0±50.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 284.6±30.1 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.6 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

发现和应用

苄基(2R,3S,5R)-2-(羟甲基)-3-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸酯是一种手性吡咯烷衍生物，在专利文献中被报道为用于构建靶向食欲素受体的小分子的化学中间体。食欲素受体是G蛋白偶联受体，在调节睡眠和觉醒中起着关键作用。目前，人们正在积极探索调节这些受体在治疗睡眠障碍（包括发作性睡病和其他嗜睡症）方面的应用。设计用于食欲素受体的小分子需要精确的立体化学结构和官能团位置，以确保受体特异性和药理活性。

该化合物含有多种官能团，使其在合成化学中具有重要价值。吡咯烷环上的氮原子被苄氧羰基（Cbz）基团保护，从而在化学转化过程中保持稳定。2位上存在羟甲基，3位上存在4-甲氧基苯基甲基氨基取代基，5位上存在甲基。这些结构特征使该化合物能够参与立体选择性反应，并保持明确的三维几何结构，这对于食欲素受体项目中最终分子的生物活性至关重要。

该化合物的立体化学构型为2R,3S,5R，确保下游转化能够保留受体结合所需的空间排列。在药物化学中，这种立体化学控制至关重要，因为受体相互作用高度依赖于官能团的取向。立体化学结构不正确的化合物可能会降低效力或改变选择性，因此控制手性中心是药物设计中的一个核心考虑因素。

这种吡咯烷衍生物是通过成熟的有机化学方法合成的，这些方法结合了还原胺化、保护策略和纯化步骤，以获得所需的立体异构体。Cbz基团的存在允许对氮原子进行选择性官能化，同时保持吡咯烷环的完整性。羟甲基与常见的亲核反应兼容，而4-甲氧基苯基甲基氨基取代基则提供空间和电子特性，可以影响后续的化学转化。

尽管该化合物本身尚未进行直接药理活性评估，但其在合成靶向食欲素受体的生物活性分子中的作用已得到充分证实。食欲素受体的小分子激动剂旨在以高特异性与受体结合位点结合。吡咯烷骨架提供刚性和空间结构，而连接的功能基团则有助于氢键、疏水相互作用和整体分子识别。这些特性对于实现阿片受体调节剂所需的体外和体内功效至关重要。

源自该化合物的分子可用于中枢神经系统疾病的研究以及睡眠调节的潜在治疗药物开发。该结构已用于制备双重阿片受体激动剂和选择性阿片2受体激动剂。对这些化合物的研究表明，它们能够激活阿片信号通路并影响动物模型的觉醒状态。吡咯烷骨架，包括苄基和甲氧基苯基取代基，由于其良好的药代动力学和药效学特性，是中枢神经系统靶点药物化学研究中反复出现的结构单元。

苄基 (2R,3S,5R)-2-(羟甲基)-3-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸酯的发现和应用体现了立体选择性合成、官能团修饰和药物化学设计原理的融合。其化学性质，包括立体化学、保护基和取代基模式，使得开发能够以可控且可预测的方式调节阿片受体活性的小分子成为可能。该化合物仍然是睡眠障碍治疗药物研究和开发的重要化学物质。

参考文献

Dehui Zhang, David A. Perrey, Ann M. Decker, et al. (2021) Discovery of arylsulfonamides as dual orexin receptor agonists. Journal of Medicinal Chemistry 64(12) 8806-8825 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00841

Design and synthesis of novel orexin 2 receptor agonists with a 1,3,5-trioxazatriquinane skeleton. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2023) DOI: 10.1016/j.bmcl.2023.129151