Stm2457
[CAS# 2499663-01-1]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 表观遗传学
• 产品名称: Stm2457
• 英文名: Stm2457
• 别名: N-[[6-[(cyclohexylmethylamino)methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-2-carboxamide
• 分子式: C₂₅H₂₈N₆O₂
• 分子量: 444.53
• CAS 登录号: 2499663-01-1
• 分子行输入简码SMILES: C1CCC(CC1)CNCC2=CN3C=C(N=C3C=C2)CNC(=O)C4=CC(=O)N5C=CC=CC5=N4

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 折射率: 1.703 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P280-P301+P312-P302+P352-P305+P351+P338

发现和应用

STM2457 是一种小分子抑制剂，选择性靶向甲基转移酶样 3 (METTL3)，METTL3 是一种催化 RNA 上 N6-甲基腺苷 (m&sup6;A) 修饰的酶。STM2457 的发现标志着 RNA 表观遗传学研究的重大进展，因为它是首个被开发用于直接抑制 METTL3 活性的强效选择性催化抑制剂。越来越多的证据表明，METTL3 介导的 m&sup6;A 修饰在调节 RNA 代谢、稳定性和翻译中发挥着关键作用，并且该酶的失调与多种癌症和其他疾病有关，这推动了 STM2457 的开发。

STM2457 的发现源于一项专注于寻找能够与 METTL3 的 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 结合位点结合的化合物的药物发现项目。通过竞争性抑制SAM，STM2457可有效阻断METTL3-METTL14复合物的甲基转移酶活性。这种结合特异性使STM2457能够降低细胞内RNA的整体m&sup6;A水平，而不会广泛影响其他RNA甲基转移酶。该化合物在低纳摩尔浓度范围内即可表现出高效抑制作用，并且对相关酶无显著的脱靶活性。

STM2457的发现为探究METTL3在正常和病理环境下的生物学功能提供了一种宝贵的化学工具。临床前研究表明，STM2457可有效降低处理细胞中的m&sup6;A RNA修饰水平，从而改变RNA稳定性和基因表达谱。在癌症研究中，STM2457在急性髓系白血病(AML)模型中表现出显著效果，在AML模型中，METTL3经常过表达并参与白血病的形成。 STM2457 治疗可抑制白血病干细胞的自我更新和增殖，从而抑制肿瘤生长并延长动物模型的生存期。这种对 METTL3 的抑制作用还调节了关键的致癌通路，表明靶向 RNA 甲基化在 AML 中具有治疗潜力。

除 AML 外，STM2457 还被用于研究 METTL3 在肿瘤进展中发挥作用的其他癌症。前列腺癌模型的研究表明，STM2457 可以增强 DNA 损伤反应靶向药物（例如 PARP 抑制剂）的疗效。这种联合用药可增加细胞凋亡和 DNA 损伤，表明存在协同效应，可能改善实体瘤的治疗效果。这些发现为探索 STM2457 作为联合疗法的一部分以克服耐药性并增强癌细胞杀伤力开辟了道路。

STM2457 的药代动力学特性支持其在体内研究中的应用，其表现出良好的口服生物利用度和代谢稳定性。这使得在动物模型中制定便捷的给药方案成为可能，并有助于将其转化为临床研究。该化合物在临床前评估中的安全性表明，在治疗剂量下具有良好的耐受性，但仍需进一步研究以评估其长期效应和潜在毒性。

STM2457 的应用范围不仅限于肿瘤学，因为 METTL3 介导的 m&sup6;A 修饰参与了多种生物过程，包括免疫调节、干细胞维持和病毒复制。STM2457 的问世使研究人员能够精确地解析这些通路，并激发了人们对开发 METTL3 抑制剂作为多种疾病治疗药物的兴趣。

总而言之，STM2457 代表了 RNA 表观遗传学领域的先驱化学抑制剂。它对 METTL3 的选择性抑制提供了一种在 RNA 水平上调节基因表达的新方法，并展现出良好的治疗前景，尤其是在 METTL3 活性异常的癌症中。正在进行的研究将继续阐明 STM2457 的全部生物学效应及其作为未来治疗策略组成部分的潜在效用。

参考文献

2021. Small-molecule inhibition of METTL3 as a strategy against myeloid leukaemia. Nature, 593(7860).
DOI: 10.1038/s41586-021-03536-w

2022. Roles and drug development of METTL3 (methyltransferase-like 3) in anti-tumor therapy. European Journal of Medicinal Chemistry, 230.
DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114118