19-氯-22-(2,5-二甲基-4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)-13,16-二氟-3-丙-2-基-8,11-二氧杂-1,4,23,26-四氮杂五环[16.6.2.02,7.012,17.021,25]二十六碳-2(7),3,5,12,14,16,18,20,22,25-癸烯-24-酮
[CAS# 2641216-67-1]

基本信息

• 产品分类: 有机原料 >> 酮类化合物
• 产品名称: 19-氯-22-(2,5-二甲基-4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)-13,16-二氟-3-丙-2-基-8,11-二氧杂-1,4,23,26-四氮杂五环[16.6.2.02,7.012,17.021,25]二十六碳-2(7),3,5,12,14,16,18,20,22,25-癸烯-24-酮
• 英文名: 19-Chloro-22-(2,5-dimethyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-13,16-difluoro-3-propan-2-yl-8,11-dioxa-1,4,23,26-tetrazapentacyclo[16.6.2.02,7.012,17.021,25]hexacosa-2(7),3,5,12,14,16,18,20,22,25-decaen-24-one
• 别名: MK-1084; 22-[(2S,5R)-4-Acryloyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-19-chloro-13,16-difluoro-3-isopropyl-8,11-dioxa-1,4,23,26-tetraazapentacyclo[16.6.2.0~2,7~.0~12,17~.0~21,25~]hexacosa-2,4,6,12,14,16,18,20,22,25-deca en-24-one
• 分子式: C₃₂H₃₁ClF₂N₆O₄
• 分子量: 637.08
• CAS 登录号: 2641216-67-1
• 分子行输入简码SMILES: CC1CN(C(CN1C(=O)C=C)C)C2=NC(=O)N3C4=C(C=CN=C4C(C)C)OCCOC5=C(C=CC(=C5C6=C(C=C2C3=N6)Cl)F)F

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 788.9±70.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 430.9±35.7 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.666 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P264-P270-P271-P280-P301+P312-P302+P352-P304+P340-P3

发现和应用

19-氯-22-(2,5-二甲基-4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)-13,16-二氟-3-丙烷-2-基-8,11-二氧杂-1,4,23,26-四氮杂五环[16.6.2.0^2,7.0^12,17.0^21,25]二十六碳-2(7),3,5,12,14,16,18,20,22,25-癸烯-24-酮是研究性肿瘤药物MK-1084（国际非专利名称：calderasib）的系统命名。该物质是一种合成的小分子，设计为KRAS G12C突变蛋白的选择性共价抑制剂。从结构上看，MK-1084 是一种紧凑的多环大环状骨架，其多环核心上带有取代的哌嗪侧链、两个氟原子和一个氯原子；这些特征赋予了它独特的理化性质、良好的口服生物利用度和靶向结合特性。

MK-1084 的研发项目采用了基于结构的药物设计和药物化学优化方法，旨在开发一种口服生物利用度高、剂量低的共价抑制剂，该抑制剂能够选择性地靶向 KRAS G12C 癌蛋白第 12 位的半胱氨酸残基。化学优化的重点在于实现对 KRAS G12C 的强效生化和细胞抑制，同时提高其代谢稳定性和耐受性。最终得到的分子能够与 KRAS G12C 的非活性 GDP 结合状态结合，并与突变半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制 KRAS G12C 突变肿瘤细胞中的下游 MAPK 信号通路。临床前表征显示，MK-1084 具有强大的生化效力和细胞活性，与靶向共价作用机制相符。

MK-1084 从发现阶段经临床前评估进入临床开发阶段。早期人体研究包括一项首次人体 I 期临床试验，旨在评估单药治疗剂量和联合治疗方案。临床研究设计包括剂量递增队列，用于表征药物的安全性、药代动力学和药效学，以及在 KRAS G12C 突变型实体瘤患者中开展的扩展队列研究。I 期临床试验结果显示，MK-1084 具有良好的安全性，并作为单药在既往接受过治疗的患者中显示出抗肿瘤活性；此外，在初治非小细胞肺癌患者中，MK-1084 与抗 PD-1 抗体帕博利珠单抗联合用药也显示出显著疗效。这些临床数据支持了后续的研发工作，包括计划或正在进行的 MK-1084 与免疫疗法联合的随机对照研究。

MK-1084 的主要应用是作为一种靶向抗癌疗法，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的肿瘤。在临床实践中，如果获得批准，此类药物将以口服方式给药，可作为单药疗法或与其他抗癌疗法联合使用。MK-1084 的研发历程体现了 KRAS G12C 抑制剂更广泛的临床策略，即新一代分子旨在提高效力、延长疗效持续时间并增强与联合治疗方案的兼容性，以克服早期同类化合物中观察到的适应性耐药机制。

从实践和转化医学的角度来看，MK-1084 是现代共价抑制剂设计的典范：选择性地共价结合突变半胱氨酸残基、优化口服给药方案以及整合到联合临床治疗方案中。正在进行和已发表的临床数据强调了其活性和安全性，这些因素指导着剂量选择和联合治疗策略。 MK-1084 作为临床候选药物的出现，拓展了 KRAS 突变型癌症的治疗格局，并丰富了 KRAS G12C 抑制剂临床应用证据。

参考文献

Ma X, Sloman DL, Duggal R, et al. (2024) Discovery of MK-1084: An Orally Bioavailable and Low-Dose KRAS^G12C Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry 67(13) 11024-11052. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00572

Rojas CI, Lugowska I, Juergens R, et al. (2024) Updated results from a phase I study evaluating the KRAS G12C inhibitor MK-1084 in solid tumors and in combination with pembrolizumab in NSCLC. ESMO Open 9 (suppl) 102273. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.102273

Miyashita H, Kato S & Hong DS (2024) KRAS G12C inhibitor combination therapies: current evidence and challenges. Frontiers in Oncology 14 1380584. DOI: 10.3389/fonc.2024.1380584