TREM2激动剂-2
[CAS# 2738485-98-6]

基本信息

• 产品分类: 有机原料 >> 有机氟化合物
• 产品名称: TREM2激动剂-2
• 英文名: TREM2 agonist-2
• 别名: 5-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dimethyl-7-[(2R,4S)-2-(1-methylpyrazol-4-yl)oxan-4-yl]pyrido[3,4-b]pyrazine
• 分子式: C₂₄H₂₃ClFN₅O
• 分子量: 451.92
• CAS 登录号: 2738485-98-6
• 分子行输入简码SMILES: CC1=NC2=CC(=NC(=C2N=C1C)C3=C(C=C(C=C3)Cl)F)[C@H]4CCO[C@H](C4)C5=CN(N=C5)C

发现和应用

TREM2激动剂-2是一种合成的小分子化合物，被开发用于髓系细胞触发受体2 (TREM2) 的药理激活剂。TREM2是一种膜结合受体，主要表达于中枢神经系统的小胶质细胞和其他组织驻留巨噬细胞。TREM2参与调节先天免疫反应、吞噬作用、脂质代谢和细胞存活途径。在基因研究将TREM2基因变异与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险增加联系起来后，人们对TREM2作为治疗靶点的兴趣显著增加。这些发现促进了对能够激活TREM2信号传导的小分子或生物制剂的探索。

TREM2激动剂-2源于旨在识别能够激活小胶质细胞中TREM2依赖性信号级联的低分子量化合物的高通量筛选。该化合物之所以被选中，是因为它能够增强TREM2介导的磷酸化事件，尤其是那些涉及下游衔接子DAP12和SYK激酶的磷酸化事件，而这些事件是TREM2发挥免疫调节作用所必需的。生化分析证实，TREM2激动剂-2选择性地与TREM2受体或其相关复合物结合，从而激活典型的胞内信号通路并改变免疫相关基因的转录。

在临床前细胞模型中，TREM2激动剂-2显示出刺激小胶质细胞功能的能力，包括吞噬凋亡碎片、吸收聚集的淀粉样β蛋白以及分泌神经保护性细胞因子。这些特性使该化合物成为在神经退行性疾病动物模型中进一步探索的候选药物。在啮齿类阿尔茨海默病模型中，体内给予TREM2激动剂-2，结果显示淀粉样斑块周围的小胶质细胞聚集增加，斑块负担减少，并与记忆和认知相关的行为缺陷改善。这些效应被发现依赖于TREM2，因为在缺乏功能性TREM2蛋白的敲除模型中，这些效应被消除。

该化合物还因其在中枢神经系统之外的潜在免疫调节作用而受到评估。TREM2的表达与某些肿瘤相关巨噬细胞以及涉及髓系细胞的炎症病理相关。初步研究表明，TREM2激动剂-2可以在体外影响巨噬细胞的表型，从而导致与组织重塑和免疫稳态相关的基因上调。然而，迄今为止，其药理学特性研究主要集中在其在中枢神经系统的应用上。

TREM2激动剂-2的药代动力学分析表明，在动物模型中，该药物具有良好的口服生物利用度和足够的血脑屏障穿透性。啮齿动物和非人灵长类动物的毒理学研究表明，亚慢性给药期间未出现剂量限制性不良反应。TREM2激动剂-2的药理学特性表明其可用于治疗慢性疾病，在这些疾病中，调节小胶质细胞功能可能有益，尤其是在以毒性蛋白质聚集体清除受损和先天免疫信号传导缺陷为特征的神经退行性疾病中。

TREM2激动剂-2仍处于临床前开发阶段，迄今为止尚未进入人体临床试验。尽管如此，该化合物仍经常用于实验室研究，以探究TREM2激活的治疗潜力，并验证TREM2作为阿尔茨海默病和其他神经炎症疾病的靶点。TREM2激动剂-2的开发对理解大脑中的小胶质细胞生物学和免疫机制做出了重要贡献。预计持续的研究将阐明其全部药理学谱，并为未来针对 TREM2 通路的临床候选药物的设计提供信息。

参考文献

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