棘白菌素B
[CAS# 54651-05-7]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抗生素类药物
• 产品名称: 棘白菌素B
• 英文名: Echinocandin B
• 别名: 1H-Dipyrrolo[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]hexaazacycloheneicosine, cyclic peptide deriv.; A 30912 factor A; Antibiotic A 22082; [1(Z,Z),6(2alpha,3beta,4beta)]-(4R,5R)-4,5-Dihydroxy-N2-(1-oxo-9,12-octadecadienyl)-L-ornithyl-L-threonyl-trans-4-hydroxy-L-prolyl-(S)-4-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonyl-L-threonyl-3-hydroxy-4-methyl-L-proline cyclic (6?1)-peptide
• 分子式: C₅₂H₈₁N₇O₁₆
• 分子量: 1060.24
• CAS 登录号: 54651-05-7
• EC 号码: 658-057-8
• 分子行输入简码SMILES: CCCCC/C=CC/C=CCCCCCCCC(=O)N[C@H]1C[C@H]([C@H](NC(=O)[C@@H]2[C@H]([C@H](CN2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)O)O)[C@@H]([C@H](C4=CC=C(C=C4)O)O)O)[C@@H](C)O)C)O)O)O

物理化学性质

• 溶解度: 不溶 (8.9E^-4 g/L) (25 °C), 计算值^*
• 密度: 1.37±0.1 g/cm³ (20 °C 760 Torr), 计算值^*
• 沸点: 1384.0±65.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 790.8±34.3 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.627 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07;GHS08 警告
• 危害标签: H302-H319-H361
• 防护标签: P203-P264-P264+P265-P270-P280-P301+P317-P305+P351+P338-P318-P330-P337+P317-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
生殖毒性	Repr.	2	H361
急性毒性	Acute Tox.	4	H302
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319

发现和应用

棘白菌素B，分子式为C₅₂H₈₁N₇O₁₆，CAS编号为54651-05-7，是一种天然存在的脂肽类抗真菌化合物，由真菌构巢曲霉（Aspergillus nidulans var. echinulatus）产生。它属于棘白菌素类抗真菌药物，以其抑制真菌细胞壁合成的活性而闻名。它的发现和应用已在文献中得到充分证实，源于对具有抗真菌特性的微生物代谢物的探索。

棘白菌素B于20世纪70年代初由瑞士山德士公司（现为诺华公司）的研究人员在一项新型抗真菌药物筛选项目中发现。该化合物从构巢曲霉（Aspergillus nidulans var. echinulatus）的发酵液中分离得到。棘白菌素B，与其他棘白菌素（A、C和D）一起被鉴定为具有亲脂性侧链的环状六肽。该化合物对念珠菌属（尤其是白色念珠菌）具有强效活性，在两性霉素B和唑类等多烯类药物耐药性日益增强的背景下，满足了对新型抗真菌药物的需求。棘白菌素B的发现建立在微生物发酵和天然产物化学的进步之上，其结构于20世纪70年代利用核磁共振和质谱技术阐明。其环状肽核心和亚油酰侧链被发现对其抗真菌机制至关重要，为阿尼芬净等半合成衍生物铺平了道路，阿尼芬净于2006年获批用于治疗侵袭性真菌感染。

棘白菌素B的合成是通过构巢曲霉（Aspergillus nidulans var.）发酵产生的。在富含葡萄糖、氨基酸和无机盐的营养培养基中，对棘白菌进行培养。该真菌在有氧条件下培养，并使用甲醇或乙酸乙酯等有机溶剂从菌丝体中提取脂肽，然后通过硅胶色谱或反相色谱进行纯化。其化学结构由4-羟脯氨酸、4,5-二羟基鸟氨酸、3,4-二羟基高酪氨酸、3-羟基-4-甲基脯氨酸、苏氨酸和3-羟脯氨酸组成的环状六肽组成，并在鸟氨酸残基上连接亚油酰侧链。棘白菌素B的全化学合成可行但复杂，涉及固相肽合成和环化，然后用亚油酸酰化。然而，由于发酵效率高且可扩展，仍然是主要的生产方法。这些工艺依赖于真菌生物技术和肽纯化领域的成熟方案。

棘白菌素B的主要应用是作为抗真菌药物开发的先导化合物和中间体。由于其溶血活性和较差的溶解性，它并未在临床上使用，但可作为半合成棘白菌素的前体。其作用机制涉及非竞争性抑制1,3-β-D-葡聚糖合酶（真菌细胞壁合成所必需的酶），导致渗透压不稳定并导致真菌细胞死亡。该机制对念珠菌和曲霉菌有效，但由于细胞壁成分的差异，对隐球菌无效。棘白菌素B的亚油酰基侧链可增强膜相互作用，但其溶血潜能促使阿尼芬净的开发，阿尼芬净用三联苯羧酸取代了亚油酰基，从而提高了安全性和有效性。阿尼芬净用于治疗念珠菌血症、食管念珠菌病和侵袭性曲霉病。

在学术研究中，棘白菌素B的生物合成研究涉及非核糖体肽合成酶(NRPS)和聚酮化合物合酶(PKS)，其基因簇于21世纪初被鉴定。其构效关系为棘白菌素类似物的设计提供了参考，重点是优化亲脂性侧链和肽核心。该化合物还用于研究真菌细胞壁动力学和抗性机制，特别是编码葡聚糖合酶的FKS1基因突变。其重要性在于其作为棘白菌素的基础作用，推动了更安全、临床有效的抗真菌药物的开发，并推动了真菌生物技术和药物化学的发展。

参考文献

1974. Metabolites of microorganisms. 143. Echinocandin B, a novel polypeptide-antibiotic from Aspergillus nidulans var. echinulatus: isolation and structural components. Helvetica Chimica Acta, 57(8).
DOI: 10.1002/hlca.19740570818

2012. Identification and Characterization of the Echinocandin B Biosynthetic Gene Cluster from Emericella rugulosa NRRL 11440. Journal of the American Chemical Society, 134(39).
DOI: 10.1021/ja307220z

2018. Cryptic Production of trans-3-Hydroxyproline in Echinocandin B Biosynthesis. Applied and Environmental Microbiology, 84(7).
DOI: 10.1128/aem.02370-17