GS-441524
[CAS# 1191237-69-0]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 核苷类药物
• 英文名: GS-441524
• 别名: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbonitrile
• 产品名称: GS-441524
• 分子式: C₁₂H₁₃N₅O₄
• 分子量: 291.26
• CAS 登录号: 1191237-69-0
• EC 号码: 857-885-9
• 分子行输入简码SMILES: C1=C2C(=NC=NN2C(=C1)[C@]3([C@@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O)O)C#N)N

物理化学性质

• 溶解度: 微溶 (1.9 g/L) (25 ºC), 计算值^*
• 密度: 1.84±0.1 g/cm³ (20 ºC 760 torr), 计算值^*
• 折射率: 1.818 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS05;GHS07;GHS08 Danger
• 危害标签: H315-H317-H318-H334-H335-H341-H361-H371
• 防护标签: P203-P233-P260-P261-P264-P264+P265-P270-P271-P272-P280-P284-P302+P352-P304+P340-P305+P354+P338-P308+P316-P317-P318-P319-P321-P332+P317-P333+P317-P342+P316-P362+P364-P403-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
皮肤致敏	Skin Sens.	1	H317
呼吸道致敏	Resp. Sens.	1	H334
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
生殖毒性	Repr.	2	H361
生殖细胞致突变性	Muta.	2	H341
严重眼损伤	Eye Dam.	1	H318
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315

发现和应用

GS-441524 是一种核苷类似物，因其抗病毒活性而备受关注，尤其是作为瑞德西韦 (GS-5734) 的母体核苷。它属于腺苷类似物，最初由吉利德科学公司开发，旨在开发广谱抗病毒药物。结构上，GS-441524 由一个腺苷样碱基与一个修饰的核糖连接而成，并进行了特定的取代，从而能够抑制病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp)。

GS-441524 的发现始于 21 世纪初的抗病毒研究项目，当时研究人员筛选了核苷类似物库，以检测其对抗新兴 RNA 病毒的活性。GS-441524 通过在病毒 RNA 合成过程中充当链终止剂，在体外表现出对冠状病毒、丝状病毒和其他 RNA 病毒的强大功效。瑞德西韦的强效和广谱特性促使人们进一步开发旨在增强细胞摄取和代谢活化的前体药物衍生物。这项工作最终促成了瑞德西韦的诞生，并在新冠疫情期间进入临床开发和紧急治疗阶段。

尽管瑞德西韦备受瞩目，但GS-441524本身也越来越受到关注，因为它是瑞德西韦在人和动物体内的主要循环代谢物。药代动力学研究表明，瑞德西韦给药后迅速水解并代谢为GS-441524，后者在血浆中持续存在，并具有可测量的抗病毒活性。这一观察结果引发了关于GS-441524是否可以直接开发为口服或肠外给药治疗药物的讨论。

在兽医学领域，GS-441524已获得实际应用。该药物已被用于治疗猫传染性腹膜炎 (FIP)，这是一种由冠状病毒引起的致命猫科疾病。临床报告和对照研究表明，GS-441524 可以诱导 FIP 猫的病情缓解并显著提高存活率，这在治疗这种此前尚无有效疗法的疾病方面取得了突破性进展。这一兽医学上的成功进一步激发了人们对其潜在人体应用的兴趣。

GS-441524 的作用机制与瑞德西韦相似，其三磷酸盐形式被整合到病毒 RNA 中，导致病毒复制提前终止。其抗病毒谱包括冠状病毒，例如 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2，以及在临床前系统中测试过的其他 RNA 病毒。然而，尽管拥有可靠的实验室和动物数据，GS-441524 尚未被开发为获批的人用药物，部分原因是出于知识产权和监管方面的考虑。

GS-441524 的研究仍在继续，重点是优化其制剂、生物利用度和药代动力学特性。GS-441524 与瑞德西韦的比较表明，核苷类似物可能在稳定性和给药方面具有优势，尽管人体直接临床证据仍然有限。该研究展现了母体核苷化合物如何既可以作为活性剂，又可以作为更复杂的前体药物的前体，从而促进抗病毒治疗的发展。

参考文献

2024. Differential Bioactivation Profiles of Different GS-441524 Prodrugs in Cell and Mouse Models: ProTide Prodrugs with High Cell Permeability and Susceptibility to Cathepsin A Are More Efficient in Delivering Antiviral Active Metabolites to the Lung. Journal of Medicinal Chemistry, 67(9).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00234
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11246197

2024. First analytical confirmation of drug-induced crystal nephropathy in felines caused by GS-441524, the active metabolite of Remdesivir. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 248.
DOI: 10.1016/j.jpba.2024.116248
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11229044

2017. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of Medicinal Chemistry, 60(5).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01594
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28124907