乙莫克舍
[CAS# 124083-20-1]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 循环系统用药
• 英文名: Etomoxir
• 别名: (R)-(+)-Etomoxir; (2R)-2-[6-(4-Chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester
• 产品名称: 乙莫克舍
• 分子式: C₁₇H₂₃ClO₄
• 分子量: 326.82
• CAS 登录号: 124083-20-1
• 分子行输入简码SMILES: CCOC(=O)[C@]1(CO1)CCCCCCOC2=CC=C(C=C2)Cl

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 405.0±25.0 ºc 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 142.6±22.2 ºc (计算值)^*
• 溶解度: dmso, chloroform, ethyl acetate (实验值)
• 折射率: 1.52 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

乙莫克舍是一种合成化合物，作为肉碱棕榈酰转移酶1 (CPT1) 的抑制剂而开发。CPT1 是参与线粒体摄取和长链脂肪酸β-氧化的关键酶。乙莫克舍抑制 CPT1 可阻止脂肪酸转运至线粒体，从而使细胞能量代谢从脂肪酸氧化转变为葡萄糖利用。这一机制使乙莫克舍成为研究代谢途径和以能量代谢改变为特征的疾病的宝贵工具。

该化合物最初于 20 世纪 80 年代开发，用于探索与脂肪酸过度氧化相关的疾病的治疗策略。乙莫克舍的主要作用位点是位于线粒体外膜上的 CPT1。通过与该酶不可逆结合，乙莫克舍可减少脂肪酸氧化并促进糖酵解。早期研究集中于其在心力衰竭治疗中的潜在应用，心力衰竭的典型特征是代谢重塑和能量效率低下。在衰竭的心脏中，脂肪酸氧化通常会升高，导致氧耗增加。乙莫克舍因其通过降低脂肪酸代谢和增强葡萄糖氧化来提高心脏效率的能力而被研究。

临床前研究表明，乙莫克舍可以改善心力衰竭动物模型的心输出量并降低氧耗。这些发现支持了乙莫克舍进入临床试验的进程。然而，由于担心在某些人体受试者中观察到肝毒性，临床开发遭遇挫折。因此，作为治疗药物的进一步开发受到限制，该化合物未获得临床使用的监管批准。

尽管面临这些挑战，乙莫克舍仍然广泛应用于基础研究和转化医学研究。它已成为研究代谢紊乱（包括肥胖、糖尿病和癌症）的重要工具。在代谢研究中，乙莫克舍已用于评估脂肪酸氧化对不同组织能量稳态的贡献。它还被用于评估代谢变化如何影响细胞功能、分化和存活。

在癌症研究中，乙莫克舍因其对癌细胞代谢的影响而被探索。一些肿瘤细胞在营养缺乏或缺氧条件下严重依赖脂肪酸氧化来产生能量并存活。通过抑制CPT1，乙莫克舍可以削弱这些细胞的代谢灵活性，可能使其对化疗药物或其他代谢应激源敏感。然而，乙莫克舍的非特异性作用和潜在毒性限制了其在实验环境之外的应用。

乙莫克舍在免疫代谢领域也备受关注，因为细胞代谢途径与免疫细胞的活化和功能相关。研究表明，乙莫克舍可以通过改变T淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞的代谢特征来调节其分化和功能。这些效应对于理解各种生理和病理环境下的免疫反应具有重要意义。

综上所述，乙莫克舍作为CPT1抑制剂被开发，在代谢和心血管疾病的治疗中具有潜在的应用价值。尽管由于安全问题，其临床开发暂停，但它仍然是代谢、肿瘤学和免疫学领域的重要研究工具。它在探索脂肪酸氧化作用方面的应用，对理解健康和疾病状态下的细胞能量调节和代谢适应做出了重要贡献。

参考文献

1987. Glucose kinetics during acute and chronic treatment of rats with 2[6(4-chloro-phenoxy) hexyl]oxirane-2-carboxylate, etomoxir. Biochemical Pharmacology, 36(22).
DOI: 10.1016/0006-2952(87)90458-8

1988. Additive Hypoglycemic Effects of Drugs That Modify Free-Fatty Acid Metabolism by Different Mechanisms in Rats With Streptozocin-Induced Diabetes. Diabetes, 37(1).
DOI: 10.2337/diab.37.1.28

2022. Targeting cancer cells in acidosis with conjugates between the carnitine palmitoyltransferase 1 inhibitor etomoxir and pH (low) insertion peptides. International Journal of Pharmaceutics, 624.
DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.122041