PCO371
[CAS# 1613373-33-3]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 内分泌及激素
• 英文名: PCO371
• 别名: 1-[3,5-dimethyl-4-[2-[[4-oxo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-1-en-8-yl]sulfonyl]ethyl]phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione
• 产品名称: PCO371
• 分子式: C₂₉H₃₂F₃N₅O₆S
• 分子量: 635.65
• CAS 登录号: 1613373-33-3
• 分子行输入简码SMILES: CC1=CC(=CC(=C1CCS(=O)(=O)N2CCC3(CC2)C(=O)NC(=N3)C4=CC=C(C=C4)OC(F)(F)F)C)N5C(=O)NC(=O)C5(C)C

物理化学性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm³, 计算值^*
• 折射率: 1.636, 计算值^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P264-P271-P280-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P312-P321-P332+P313-P337+P313-P362-P403+P233-P405-P501

发现和应用

PCO371 是一种小分子激动剂，专门针对甲状旁腺激素受体 1 (PTH1R)，PTH1R 是一种参与调节钙稳态和骨代谢的 G 蛋白偶联受体。该化合物是通过基于结构的药物设计和高通量筛选发现的，旨在开发能够模拟甲状旁腺激素 (PTH) 和甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP) 活性的口服药物。

PCO371 通过结合 PTH1R 的跨膜结构域来激活 PTH1R，诱导受体构象变化，从而刺激下游信号通路，包括环磷酸腺苷 (cAMP) 的产生和磷脂酶 C 的激活。这种作用方式促进骨骼的合成代谢作用，例如增强成骨细胞活性和骨形成，使 PCO371 成为治疗骨密度低（例如骨质疏松症）疾病的有希望的候选药物。

该化合物的开发解决了以 PTH1R 为靶点的肽类疗法的局限性，这些疗法通常需要注射并且稳定性有限。 PCO371 的口服生物利用度为患者依从性和长期治疗提供了显著优势。

临床前研究表明，PCO371 可有效刺激动物模型中的骨形成并增加骨矿物质密度。与非选择性激动剂相比，其选择性机制降低了高钙血症的风险。目前正在进行临床试验，以评估 PCO371 对骨质疏松症和其他代谢性骨病患者的安全性、药代动力学和疗效。

除了骨相关应用外，目前正在研究 PCO371 对肾功能和矿物质代谢的潜在影响，因为 PTH1R 在这些生理过程中发挥着作用。

总而言之，PCO371 是一种选择性口服 PTH1R 激动剂，旨在刺激骨形成并改善骨骼健康。它的发现标志着代谢性骨病小分子疗法的开发取得了进展，并有望比现有的肽类疗法更具优势。

参考文献

2016. Identification of an orally active small-molecule PTHR1 agonist for the treatment of hypoparathyroidism. Nature Communications, 7.
DOI: 10.1038/ncomms13384

2020. Lead Optimization and Avoidance of Reactive Metabolite Leading to PCO371, a Potent, Selective, and Orally Available Human Parathyroid Hormone Receptor 1 (hPTHR1) Agonist. Journal of Medicinal Chemistry, 63(3).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01743

2023. TTD: Therapeutic Target Database describing target druggability information. Nucleic Acids Research, 52(D1).
DOI: 10.1093/nar/gkad751