半胱天冬酶抑制剂 VI
[CAS# 161401-82-7]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 细胞凋亡 >> 半胱氨酸蛋白酶抑制剂
• 英文名: Caspase Inhibitor VI
• 别名: Z-VAD-FMK; Z-Val-Ala-Asp fluoromethyl ketone; Z-VAD(OH)-FMK; (3S)-5-fluoro-3-[[(2S)-2-[[(2S)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxopentanoic acid
• 产品名称: 半胱天冬酶抑制剂 VI
• 蛋白质序列: VAD
• 分子式: C₂₁H₂₈FN₃O₇
• 分子量: 453.46
• CAS 登录号: 161401-82-7
• 分子行输入简码SMILES: C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)CF)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 758.0±60.0 ºC 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 412.2±32.9 ºC (计算值)^*
• 折射率: 1.525 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

胱天蛋白酶抑制剂 VI，化学名称为 Z-Val-Ala-Asp(OH)-氟甲基酮 (Z-VAD(OH)-FMK)，是一种合成的泛胱天蛋白酶抑制剂，旨在用于程序性细胞死亡（或称细胞凋亡）的研究。该化合物是三肽序列的氟甲基酮衍生物，可作为胱天蛋白酶（caspase）的不可逆抑制剂，而胱天蛋白酶是细胞凋亡执行阶段所必需的半胱氨酸蛋白酶。它属于一类肽类抑制剂，能够模拟天然底物，与胱天蛋白酶的活性位点半胱氨酸共价结合，从而抑制其酶活性。

胱天蛋白酶抑制剂的研发始于 20 世纪 90 年代，当时人们正在进行广泛的研究，以阐明细胞凋亡的分子途径。胱天蛋白酶已被确定为细胞凋亡级联中的关键介质，需要选择性抑制剂来研究它们各自的作用。 Z-VAD(OH)-FMK 是一种广谱抑制剂，能够同时靶向多种胱天蛋白酶 (caspase)。其结构包含一个苄氧羰基保护的缬氨酸-丙氨酸-天冬氨酸序列，并以氟甲基酮部分取代 C 端羧基。该反应基团与胱天蛋白酶催化位点的亲核半胱氨酸残基形成稳定的硫醚键，导致不可逆失活。

Z-VAD(OH)-FMK 已广泛应用于细胞生物学，用于研究培养细胞的凋亡。通常在凋亡刺激物之前或同时给药，以评估细胞死亡对胱天蛋白酶活化的依赖性。例如，在人类癌细胞系中，该化合物已被用于抑制由肿瘤坏死因子相关配体、DNA损伤剂或氧化应激诱导的细胞凋亡。其在阻断胱天蛋白酶依赖性凋亡特征（例如DNA碎片化、膜起泡和染色质凝聚）方面的功效已在多种细胞类型中得到证实。

除细胞培养系统外，Z-VAD(OH)-FMK 还被用于动物疾病模型，以研究细胞凋亡对组织损伤的影响。在啮齿动物模型中，该化合物的全身给药已用于评估其在心肌梗死、缺血-再灌注损伤、脓毒症、神经退行性疾病和肌肉创伤等情况下的保护作用。其降低组织中胱天蛋白酶活性并减轻细胞凋亡的能力已在包括心脏、脑、肝脏和骨骼肌在内的多种器官系统中得到证实。

Z-VAD(OH)-FMK 通常以冻干粉形式提供，可溶于二甲基亚砜 (DMSO)。它在标准实验室储存条件下稳定，通常保持在 -20ºC。该化合物以微摩尔浓度使用，给药方案根据生物系统和给药途径而有所不同。Z-VAD(OH)-FMK 可有效抑制胱天蛋白酶活性，但不影响非胱天蛋白酶蛋白酶，并且被认为在半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶家族中具有选择性。

由于 Z-VAD(OH)-FMK 的肽基性质和有限的药代动力学特性，其应用主要局限于实验研究。然而，它对理解细胞凋亡机制做出了重要贡献，并有助于验证胱天蛋白酶依赖性途径作为治疗干预的靶点。其应用涵盖癌症生物学、免疫学、心脏病学和神经科学等领域，其中胱天蛋白酶介导的细胞凋亡在疾病进展或治疗反应中起着关键作用。

参考文献

1996. Requirement of an ICE-Like Protease for Induction of Apoptosis and Ceramide Generation by REAPER. Science, 271(5250).
DOI: 10.1126/science.271.5250.808

2015. PARP Inhibitors Sensitize Ewing Sarcoma Cells to Temozolomide-Induced Apoptosis via the Mitochondrial Pathway. Molecular Cancer Therapeutics, 14(12).
DOI: 10.1158/1535-7163.mct-15-0587

2023. In vivo quantitative high-throughput screening for drug discovery and comparative toxicology. Disease Models & Mechanisms, 16(3).
DOI: 10.1242/dmm.049863