米卡芬净杂质 FR-179642
[CAS# 168110-44-9]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 人工合成抗感染类药 >> 抗真菌类药
• 英文名: Micafungin FR-179642 impurity (acid)
• 别名: [5-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-18-amino-3-[(1R)-3-amino-1-hydroxy-3-oxopropyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-yl]-1,2-dihydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl] hydrogen sulfate
• 产品名称: 米卡芬净杂质 FR-179642
• 分子式: C₃₅H₅₂N₈O₂₀S
• 分子量: 936.90
• CAS 登录号: 168110-44-9
• EC 号码: 801-824-0
• 分子行输入简码SMILES: C[C@H]1CN2[C@@H]([C@H]1O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@@H](C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C2=O)[C@@H](CC(=O)N)O)[C@@H]([C@H](C4=CC(=C(C=C4)O)OS(=O)(=O)O)O)O)O)[C@@H](C)O)N)O)O

物理化学性质

• 溶解度: 溶解 (37 g/L) (25 ºc), 计算值^*
• 密度: 1.75±0.1 g/cm³ (20 ºc 760 torr), 计算值^*
• 折射率: 1.718 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS08 Warning
• 危害标签: H361
• 防护标签: P201-P202-P281-P308+P313-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
对水生环境长期有害	Aquatic Chronic	3	H412
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
生殖毒性	Repr.	2	H361

发现和应用

米卡芬净FR-179642杂质（酸），分子式为C₃₅H₅₂N₈O₂₀S，CAS编号为168110-44-9，是与棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净相关的关键杂质。该化合物也称为FR-179642，是米卡芬净在合成或降解过程中形成的环状多肽核心。它在药物化学领域因其在米卡芬净质量控制和杂质分析中的作用而得到认可，米卡芬净用于治疗侵袭性真菌感染。其发现和应用已在文献中得到充分记录，这源于棘白菌素类抗真菌药物的开发以及药物纯度分析方法的开发。

米卡芬净FR-179642杂质（酸）的发现与米卡芬净的开发息息相关。米卡芬净是一种半合成脂肽，源自Coleophoma empetri的发酵产物，由藤泽制药（现为安斯泰来）于20世纪90年代推出。米卡芬净于2005年获批用于治疗念珠菌血症、食道念珠菌病以及预防念珠菌感染。在合成过程中，研究人员发现FR-179642是一种关键中间体和潜在杂质，它是由米卡芬净侧链（具体来说是4-(5-(4-戊氧基)苯基)异恶唑-3-基)苯甲酰胺基团）水解形成的。这种水解发生在发酵、纯化或储存过程中的酸性或碱性条件下，生成环状多肽核心。 20世纪90年代，出于确保药品安全性和有效性并符合监管标准的需要，人们利用核磁共振(NMR)和质谱法对该杂质进行了表征。该杂质的鉴定基于高效液相色谱(HPLC)和强制降解研究的进展，这些研究揭示了米卡芬净制剂中存在微量该杂质。

FR-179642的合成是在Coleophoma empetri菌在富含葡萄糖和氨基酸的营养培养基中发酵产生的。该真菌会生成纽莫康定A0，经化学修饰后形成米卡芬净。 FR-179642，化学式为1-[(4R,5R)-4,5-二羟基-L-鸟氨酸]-4-[(4S)-4-羟基-4-[4-羟基-3-(磺氧基)苯基]-L-苏氨酸]纽莫康定A0，通常在纯化过程中或水解条件下，侧链断裂时作为副产物分离出来。它也可以通过控制米卡芬净的水解来合成，即使用酸性或碱性水溶液去除亲脂性侧链，然后通过反相色谱法进行萃取和纯化。这些工艺依赖于棘白菌素合成和肽化学的成熟方案，确保高纯度，可用作质量控制的参考标准。

米卡芬净FR-179642杂质（酸）的主要应用是药品质量控制和分析测试。作为一种杂质，米卡芬净需要进行监测，以确保其符合美国药典和国际协调会 (ICH) 制定的监管标准。微量杂质的存在可能导致溶血活性，从而可能影响药物安全性，因此其定量分析至关重要。2013 年开发的高效液相色谱 (HPLC) 方法使用 Agilent Zorbax SB-C18 等色谱柱将 FR-179642 与米卡芬净和其他杂质分离，检测限达到 0.006-0.013%，回收率达到 98.2-102.0%，并已验证其专属性、线性和稳定性。这些方法具有稳定性指示性，证实了 FR-179642 在酸性水解等胁迫条件下的形成。该杂质由 Clearsynth 和 SimSon Pharma 等公司提供，作为方法开发和药物检测的参考标准。

在学术研究中，FR-179642 的研究旨在了解米卡芬净的降解途径和杂质谱，从而有助于优化合成和储存条件。其结构缺乏亲脂性侧链，有助于理解这种环状多肽在抗真菌活性中的作用，该活性肽靶向真菌细胞壁中的 1,3-β-D-葡聚糖合酶。该杂质的重要性在于它作为确保米卡芬净纯度和安全性的标记物，反映了分析化学和棘白菌素研发的进展。

参考文献

2006. Micafungin. Pharmaceutical Substances.

2013. Development and Validation of a Stability-Indicating High Performance Liquid Chromatographic (HPLC) Method for the Determination of Related Substances of Micafungin Sodium. Scientia Pharmaceutica, 81(4).
DOI: 10.3797/scipharm.1305-03

2018. Deciphering the late steps of rifamycin biosynthesis. Nature Communications, 9(1).
DOI: 10.1038/s41467-018-04772-x