瑞布替尼
[CAS# 1787294-07-8]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 血管生成 >> Bruton酪氨酸激酶抑制剂
• 英文名: Remibrutinib
• 别名: N-[3-[6-amino-5-[2-[methyl(prop-2-enoyl)amino]ethoxy]pyrimidin-4-yl]-5-fluoro-2-methylphenyl]-4-cyclopropyl-2-fluorobenzamide
• 产品名称: 瑞布替尼
• 分子式: C₂₇H₂₇F₂N₅O₃
• 分子量: 507.53
• CAS 登录号: 1787294-07-8
• 分子行输入简码SMILES: CC1=C(C=C(C=C1NC(=O)C2=C(C=C(C=C2)C3CC3)F)F)C4=C(C(=NC=N4)N)OCCN(C)C(=O)C=C

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 634.8±55.0 ºc 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 337.7±31.5 ºc (计算值)^*
• 折射率: 1.633 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Danger
• 危害标签: H317-H334
• 防护标签: P304+P341-P342+P311-P302+P352-P333+P313-P321-P261-P272-P280-P261-P285-P363-P501
• 危险品运输编号: UN 2811

发现和应用

瑞布替尼是一种共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，旨在靶向作用于与各种炎症和自身免疫性疾病相关的 B 细胞和先天免疫信号通路。其设计旨在与 BTK 活性位点的半胱氨酸残基 (Cys481) 共价选择性结合，从而实现持久抑制。瑞布替尼的化学结构包含环丙基苯基部分和氨基嘧啶核心，这使其具有高选择性和药理稳定性。瑞布替尼的开发源于对更具选择性的口服 BTK 抑制剂的需求，这些抑制剂应在保持强效免疫调节作用的同时最大限度地降低脱靶效应。

该化合物源自一项专注于药物发现的项目，该项目旨在寻找能够调节 BTK 活性并具有良好药代动力学和安全性的小分子。BTK 是 B 细胞受体 (BCR) 信号通路的重要组成部分，也参与通过 Fc 受体信号激活髓系细胞。瑞布替尼能够不可逆地抑制BTK，从而有效下调这些免疫通路，从而降低以免疫失调为特征的疾病中的病理性免疫反应。

瑞布替尼的主要治疗靶点之一是慢性自发性荨麻疹 (CSU)，这是一种以持续性荨麻疹和血管性水肿为特征的皮肤病，且无可识别的外部诱因。在临床开发中，瑞布替尼已证明能够快速且持续地缓解标准抗组胺药无法充分控制的CSU患者的症状。这一结果通过降低肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化来实现，而肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化部分由BTK依赖性信号通路介导。瑞布替尼的口服制剂及其良好的安全性使其成为长期治疗CSU的有希望的治疗选择。

瑞布替尼也正在被探索作为治疗多发性硬化症 (MS) 的候选药物，这是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经炎症为特征的自身免疫性疾病。临床前研究表明，BTK 抑制剂可以降低外周 B 细胞和中枢神经系统驻留小胶质细胞的活化。在多发性硬化症 (MS) 动物模型中，瑞布替尼已被证明能够通过减轻炎症反应和维护神经组织完整性来抑制病情进展。这些发现为正在进行的临床试验奠定了基础，以评估其在人类 MS 患者中的疗效。

除了慢性尿路感染 (CSU) 和多发性硬化症 (MS) 之外，瑞布替尼还正在研究用于治疗其他免疫介导疾病，包括过敏性疾病和系统性自身免疫性疾病。其高度选择性的结合降低了与 BTK 结构相似的激酶发生不良抑制的风险，而这正是选择性较低的 BTK 抑制剂所担心的问题。此外，其结合的不可逆性使其药效学作用得以延长，因此可以每日两次给药，同时保持持续的治疗活性。

瑞布替尼的安全性评估表明其不良反应发生率较低，最常见的是头痛、鼻咽炎和轻度感染。重要的是，在长期研究中，肝功能和血液学参数均保持在可接受的范围内。这支持其在需要持续免疫调节的疾病中作为慢性治疗使用。该化合物的药代动力学特点是吸收迅速、生物利用度适中，且半衰期较长，支持其每日两次的给药方案。

瑞布替尼代表了下一代BTK抑制剂，其基于早期BTK靶向药物的治疗见解。其设计和临床特性使其成为治疗BTK在发病机制中发挥关键作用的疾病的领先候选药物。瑞布替尼在多种临床适应症中的持续评估反映了其成为自身免疫性疾病和炎症性疾病治疗领域重要补充的潜力。

参考文献

2020. Discovery of LOU064 (Remibrutinib), a Potent and Highly Selective Covalent Inhibitor of Bruton抯 Tyrosine Kinase. Journal of Medicinal Chemistry, 63(5).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01916

2022. Remibrutinib, a novel BTK inhibitor, demonstrates promising efficacy and safety in chronic spontaneous urticaria. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 150(6).
DOI: 10.1016/j.jaci.2022.08.027

2024. Efficacy and safety of remibrutinib, a selective potent oral BTK inhibitor, in Sj鰃ren抯 syndrome: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 83(3).
DOI: 10.1136/ard-2023-224691