咪唑酮埃拉斯汀
[CAS# 1801530-11-9]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 代谢 >> 铁死亡激活剂
• 英文名: Imidazole ketone erastin
• 别名: 2-[[4-[2-(4-chlorophenoxy)acetyl]piperazin-1-yl]methyl]-3-[5-(2-imidazol-1-ylacetyl)-2-propan-2-yloxyphenyl]quinazolin-4-one
• 产品名称: 咪唑酮埃拉斯汀
• 分子式: C₃₅H₃₅ClN₆O₅
• 分子量: 655.14
• CAS 登录号: 1801530-11-9
• 分子行输入简码SMILES: CC(C)OC1=C(C=C(C=C1)C(=O)CN2C=CN=C2)N3C(=NC4=CC=CC=C4C3=O)CN5CCN(CC5)C(=O)COC6=CC=C(C=C6)Cl

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 886.5±75.0 ºC 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 489.9±37.1 ºC (计算值)^*
• 折射率: 1.659 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P280-P305+P351+P338

发现和应用

咪唑酮erastin是erastin的合成小分子衍生物，被开发用于诱导铁死亡（ferroptosis）的强效选择性诱导剂。铁死亡是一种受调控的、铁依赖性的非凋亡性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物的积累。该化合物的研发源于对erastin药代动力学特性和药效的改进。erastin最初是通过高通量筛选选择性杀死携带致癌RAS突变的肿瘤细胞的药物而发现的。

erastin在21世纪初的发现，使得铁死亡被确认为一种独特的细胞死亡机制，不同于细胞凋亡、坏死和自噬。研究发现，erastin能够抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运系统x_c^?，从而阻止胱氨酸被细胞吸收，进而导致细胞内谷胱甘肽的消耗和抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4) 的活性丧失。由此产生的氧化应激会导致铁依赖性脂质过氧化和细胞死亡。然而，由于溶解性和代谢稳定性较差，原始的erastin化合物在体内应用有限。

为了克服这些局限性，研究人员合成了一系列erastin类似物，其中咪唑酮erastin表现出良好的药理特性，包括改善的代谢稳定性、溶解性和体内疗效。咪唑酮部分的添加有助于增强该化合物在生物系统中的稳定性，并使其能够在临床前动物模型中进行全身给药。

咪唑酮erastin通过靶向系统x_c^?并引发铁死亡，保留了erastin的核心生物活性。它已被用于各种实验模型，以进一步阐明铁死亡在癌症生物学中的作用，特别是在RAS驱动的肿瘤和对氧化还原失衡敏感的肿瘤中。体外研究表明，咪唑酮erastin能有效诱导癌细胞铁死亡，且效力高于其母体化合物。在体内实验中，它在小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性，为诱导铁死亡作为一种潜在的治疗策略提供了概念验证。

除肿瘤学外，咪唑酮erastin还被用作化学探针，用于研究神经退行性疾病、肾损伤和缺血-再灌注损伤中的铁死亡通路，其中氧化损伤起着致病作用。其选择性作用机制使其成为剖析铁死亡的分子基础和探索铁死亡调控在各种病理条件下的治疗潜力的宝贵工具。

咪唑酮erastin尚未获批用于临床，目前仍是一种主要用于学术和临床前研究的在研化合物。它体现了从筛选目标化合物到优化化学工具、并提升体内适用性的进展，展现了将基础生物学发现转化为潜在治疗线索的药物化学策略。该化合物持续支持了人们对铁死亡作为治疗靶点日益增长的兴趣，其在癌症生物学、药理学和氧化还原研究领域的应用也正在不断拓展。

参考文献

2015. Incorporation of metabolically stable ketones into a small molecule probe to increase potency and water solubility. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25(21).
DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.07.018

2019. Imidazole Ketone Erastin Induces Ferroptosis and Slows Tumor Growth in a Mouse Lymphoma Model. Cell Chemical Biology, 26(5).
DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.01.008

2022. TNF antagonist sensitizes synovial fibroblasts to ferroptotic cell death in collagen-induced arthritis mouse models. Nature Communications, 13(1).
DOI: 10.1038/s41467-021-27948-4