索托拉西布
[CAS# 2296729-00-3]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 杂环化合物中间体 >> 吡啶类化合物
• 英文名: Sotorasib
• 别名: 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one
• 产品名称: 索托拉西布
• 分子式: C₃₀H₃₀F₂N₆O₃
• 分子量: 560.59
• CAS 登录号: 2296729-00-3
• EC 号码: 853-474-3
• 分子行输入简码SMILES: C[C@H]1CN(CCN1C2=NC(=O)N(C3=NC(=C(C=C32)F)C4=C(C=CC=C4F)O)C5=C(C=CN=C5C(C)C)C)C(=O)C=C

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³, 计算值^*
• 折射率: 1.651, 计算值^*
• 沸点: 730.5±70.0 ºC (760 mmHg), 计算值^*
• 闪点: 395.6±35.7 ºC, 计算值^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

Sotorasib 是一种小分子药物，可作为 KRAS G12C 突变的抑制剂。KRAS 基因突变是多种癌症中常见的基因变异。KRAS 基因编码一种参与调节细胞信号通路的蛋白质，这些通路控制细胞生长、分化和存活。KRAS 的 G12C 突变会导致该蛋白质形成组成性活性形式，从而导致细胞生长失控和癌症发展。

Sotorasib 的发现源于对 KRAS 突变的靶向需求，这些突变此前被认为是“无药可治”的。由于 KRAS 对 GTP 的高亲和力及其构象灵活性，长期以来一直是药物开发的难题。然而，随着对 KRAS 结构生物学理解的不断深入，尤其是特定 G12C 突变的发现，人们得以开发能够选择性结合突变型 KRAS 蛋白质并阻断其活性的抑制剂。

Sotorasib 由安进公司开发，是一种选择性抑制剂，可与 KRAS G12C 蛋白的半胱氨酸残基共价结合。通过与该特定位点结合，Sotorasib 将 KRAS 锁定于非活性状态，阻止其信号传导，从而抑制携带 G12C 突变的癌细胞的生长和存活。该药物旨在选择性靶向携带该特定突变的肿瘤，同时最大限度地减少对正常细胞的影响，使其成为一种比传统化疗或非特异性激酶抑制剂更具针对性的治疗方法。

Sotorasib 于 2021 年 5 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，商品名为 Lumakras，用于治疗携带 KRAS G12C 突变且在既往全身治疗期间或之后病情进展的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。此次批准标志着 KRAS 突变驱动型癌症治疗领域的一个重要里程碑，因为它是首个专门靶向并抑制 KRAS G12C 突变的药物。此后，Sotorasib 也已在临床试验中用于治疗其他携带 KRAS G12C 突变的癌症，包括结直肠癌和胰腺癌。

Sotorasib 为口服药物，通常用于治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性癌症患者。该药物每日服用一次，与静脉化疗方案相比，给药方式更为便捷。临床研究表明，Sotorasib 可使部分 KRAS G12C 突变癌症患者的肿瘤缩小，且副作用可控。

Sotorasib 的常见副作用包括腹泻、疲劳、恶心和肝酶异常。虽然 Sotorasib 的耐受性通常良好，但接受 Sotorasib 治疗的患者需要定期监测潜在的肝毒性和其他不良反应。鉴于其选择性作用机制，与传统化疗相比，Sotorasib 的脱靶效应更少，从而能够提供更具针对性的治疗方法。

Sotorasib 与其他疗法（例如免疫检查点抑制剂和靶向疗法）的联合研究正在进行中。这些联合研究的目标是增强 Sotorasib 的疗效，尤其针对单药治疗无效的患者。此外，临床试验正在探索 Sotorasib 在其他可能携带 KRAS G12C 突变的癌症类型中的应用，从而拓展其潜在的临床应用。

总而言之，Sotorasib 代表了癌症治疗领域的一项突破，尤其对于携带 KRAS G12C 突变的患者而言，该突变曾被认为是癌症治疗中一个颇具挑战性的靶点。通过直接抑制这种突变，Sotorasib 为某些类型的肺癌患者以及其他可能由 KRAS 基因驱动的癌症患者提供了一种新颖且前景光明的治疗选择。然而，仍需持续研究，以充分了解其长期疗效、在联合疗法中的最佳应用以及在肿瘤学中的更广泛应用。

参考文献

2019. Discovery of a Covalent Inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors. Journal of Medicinal Chemistry, 63(1).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01180

2024. Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. The New England Journal of Medicine, 391(4).
DOI: 10.1056/nejmoa2309160

2024. Sotorasib (960 mg or 240 mg) once daily in patients with previously treated KRAS G12C-mutated advanced NSCLC. European Journal of Cancer, 207.
DOI: 10.1016/j.ejca.2024.114204