BI-2493
[CAS# 2937344-16-4]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> G蛋白偶联受体（GPCR 和 G蛋白）
• 英文名: BI-2493
• 别名: KRAS INHIBITOR; (7S)-2'-amino-3-[2-[(2S)-2-methylpiperazin-1-yl]pyrimidin-4-yl]spiro[5,6-dihydro-4H-1,2-benzoxazole-7,4'-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophene]-3'-carbonitrile; (S)-2-amino-3'-(2-((S)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-5',6,6',7-tetrahydro-4'H,5H-spiro[benzo[b]thiophene-4,7'-benzo[d]isoxazole]-3-carbonitrile
• 产品名称: BI-2493
• 分子式: C₂₄H₂₇N₇OS
• 分子量: 461.58
• CAS 登录号: 2937344-16-4
• 分子行输入简码SMILES: C[C@H]1CNCCN1C2=NC=CC(=N2)C3=NOC4=C3CCC[C@@]45CCCC6=C5C(=C(S6)N)C#N

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 774.2±70.0 ºC 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 422.0±35.7 ºC (计算值)^*
• 折射率: 1.697 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

BI-2493 是一种合成小分子化合物，旨在作为 KRAS 的非共价抑制剂而开发。KRAS 是 GTP 酶 RAS 家族的成员，在调节细胞生长、存活和分化等过程中发挥着核心作用。KRAS 突变是人类癌症中最常见的致癌突变之一，尤其是在胰腺、结肠和肺癌中。这些突变通常会导致 KRAS 信号的组成性激活，使该蛋白成为癌症治疗的关键靶点。开发选择性 KRAS 抑制剂一直是药物化学和肿瘤学研究的主要目标。

BI-2493 是通过一系列结构优化而衍生出来的，这些化合物旨在选择性靶向 KRAS 突变。它旨在通过与 GDP 结合的非活性构象结合，作用于野生型和突变型 KRAS 异构体。这种变构抑制作用可阻止 KRAS 转变为其活性的 GTP 结合形式，从而阻断促进细胞增殖和存活的下游信号通路。与突变特异性抑制剂不同，BI-2493 对多种致癌 KRAS 变异体（包括 G12D、G12V 和 A146T）表现出更广泛的活性。

该化合物主要在临床前环境中进行研究，并在多种细胞模型中显示出对 KRAS 驱动信号的有效抑制作用。其作用机制涉及稳定 KRAS 的非活性状态，从而阻止其与 RAF 激酶等关键效应蛋白相互作用。这种阻断作用可抑制 MAPK 信号级联，而 MAPK 信号级联在 KRAS 突变型癌症中经常处于过度激活状态。

BI-2493 还具有对 KRAS 比其他小 GTP 酶更高的选择性，从而最大限度地减少了脱靶相互作用。这种选择性对于降低非癌细胞中相关蛋白抑制可能产生的不良副作用至关重要。该化合物的药代动力学特性经过精心设计，以实现足够的生物利用度和代谢稳定性，使其能够用于体内癌症实验模型。

在动物模型中，BI-2493 已被证明能够抑制源自 KRAS 突变癌细胞系的异种移植瘤的肿瘤生长。这些发现支持了该化合物作为治疗药物的潜在用途，特别是对于那些由于缺乏有效的 KRAS 靶向药物而难以治疗的癌症。BI-2493 同时抑制野生型和突变型 KRAS 的能力也为更广泛的肿瘤表达不同 KRAS 亚型的患者群体提供了可能性。

除了治疗意义之外，BI-2493 还可作为化学探针，用于阐明 KRAS 在正常细胞和恶性细胞中的生物学功能。通过以可控的方式调节 KRAS 活性，研究人员可以研究其抑制对细胞信号传导网络、基因表达谱和耐药机制的影响。这些研究对于识别预测性生物标志物和设计合理的联合疗法以增强 KRAS 抑制的疗效至关重要。

BI-2493 属于一类新兴的 KRAS 抑制剂，旨在解决长期以来针对该靶点的药物研发难题。其非共价变构结合机制为仅靶向特定突变的共价抑制剂提供了一种替代方法。这种更广泛的作用机制，加上其选择性和良好的药理学特性，凸显了其作为癌症治疗候选药物的潜力。目前，实验室和转化研究机构正在持续研究其生物学效应和治疗潜力。

参考文献

2023. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature, 618(7963).
DOI: 10.1038/s41586-023-06123-3