替莫唑胺
[CAS# 85622-93-1]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抗肿瘤药 >> 抗代谢类抗肿瘤药
• 英文名: Temozolomide
• 别名: 4-Methyl-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabicyclo[4.3.0]nona-2,7,9-triene-9-carboxamide
• 产品名称: 替莫唑胺; 4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺; 3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺
• 分子式: C₆H₆N₆O₂
• 分子量: 194.15
• CAS 登录号: 85622-93-1
• EC 号码: 630-358-9
• 分子行输入简码SMILES: CN1C(=O)N2C=NC(=C2N=N1)C(=O)N

物理化学性质

• 密度: 2.0±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 熔点: 212 ºc (分解) (实验值)
• 沸点: 526.6±42.0 ºc 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 272.3±27.9 ºc (计算值)^*
• 溶解度: 50 mm DMSO中 (实验值)
• 折射率: 1.895 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS06;GHS07;GHS08 DangerGHS01
• 危害标签: H204-H300-H302-H315-H319-H335-H340-H341-H350-H351-H360-H372
• 防护标签: P203-P210-P230-P234-P236-P240-P250-P260-P261-P264-P264+P265-P270-P271-P280-P301+P316-P301+P317-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P318-P319-P321-P330-P332+P317-P337+P317-P362+P364-P370+P380+P375-P401-P403+P233-P405-P501-P503

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
生殖毒性	Repr.	1B	H360
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
致癌性	Carc.	1B	H350
生殖细胞致突变性	Muta.	1B	H340
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	1	H372
生殖细胞致突变性	Muta.	2	H341
急性毒性	Acute Tox.	4	H302
致癌性	Carc.	2	H351
急性毒性	Acute Tox.	2	H300
急性毒性	Acute Tox.	1	H300
爆炸物	Expl.	1.4	H204
生殖毒性	Repr.	1A	H360
急性毒性	Acute Tox.	4	H332
急性毒性	Acute Tox.	4	H312
致癌性	Carc.	1A	H350
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	2	H373
生殖毒性	Repr.	2	H361
生殖细胞致突变性	Muta.	1A	H340
生殖细胞致突变性	Muta.	2	H340
致癌性	Carc.	2	H350
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H336
眼刺激	Eye Irrit.	2A	H319
生殖毒性	Repr.	2	H360
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	2	H371

发现和应用

替莫唑胺是一种口服烷化剂，已成为治疗某些脑癌（尤其是多形性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤）的核心药物。它被归类为咪唑并四嗪衍生物，与较老的烷化剂达卡巴嗪在化学上相关。替莫唑胺的研发旨在提高疗效，同时提供更佳的药代动力学特性，包括口服生物利用度和中枢神经系统 (CNS) 渗透性，这些特性对于治疗脑肿瘤至关重要。

替莫唑胺于 20 世纪 80 年代初在英国伯明翰的阿斯顿大学首次合成。该研发由一组研究人员领导，他们致力于探索具有抗肿瘤活性的新型化合物，这些化合物可以口服并穿过血脑屏障。与许多需要静脉注射且中枢神经系统通路受限的传统化疗药物不同，替莫唑胺经口服给药后即可在脑内达到治疗浓度，这显著提升了其在神经肿瘤学中的临床应用。

该药物主要通过甲基化鸟嘌呤残基的O⁶和N⁷位DNA发挥作用。这种甲基化会导致DNA复制过程中错配，最终导致快速分裂的肿瘤细胞周期停滞和凋亡。替莫唑胺引起的最关键的细胞毒性损伤是O⁶-甲基鸟嘌呤加合物。肿瘤细胞通过DNA修复酶O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）修复该损伤的能力在决定药物敏感性方面起着关键作用。 MGMT 表达较低或 MGMT 基因表观遗传沉默的肿瘤通常对替莫唑胺疗法反应更佳。

替莫唑胺于 21 世纪初因其在临床试验中的疗效和耐受性而获得监管机构的加速批准。此后，该疗法与放射疗法联合使用，并继续作为维持疗法，已成为新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方案。这种被称为 Stupp 方案的治疗方案已被证明比单纯放射疗法更能提高无进展生存期和总生存期。

除胶质母细胞瘤外，替莫唑胺还用于治疗其他恶性胶质瘤和转移性黑色素瘤。目前正在评估其在一系列其他中枢神经系统肿瘤和一些全身性癌症中的应用。目前正在研究将替莫唑胺与其他治疗方式（包括免疫疗法和靶向药物）联合使用，以克服耐药机制并提高治疗效果的潜在益处。

与其他化疗药物相比，替莫唑胺通常耐受性良好，副作用也易于控制。常见的不良反应包括恶心、呕吐、疲劳、骨髓抑制和感染风险增加。对于接受长期治疗的患者，建议进行预防性治疗，以预防机会性感染。

替莫唑胺的成功激发了人们对设计其他具有良好口服生物利用度和中枢神经系统渗透性的小分子化疗药物的兴趣。它是脑肿瘤药物开发的模型化合物，并且仍然是持续研究的重要课题，旨在改善高级别胶质瘤患者的预后。

经过数十年的临床研究和实际应用，替莫唑胺的药理学和治疗意义已得到牢固确立。它的开发标志着神经肿瘤学的重大进步，尤其是由于其独特的通过全身给药有效治疗中枢神经系统肿瘤的能力。

参考文献

1991. Comparison of the cytotoxicity in vitro of temozolomide and dacarbazine, prodrugs of 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 28(4).
DOI: 10.1007/bf00688855

2005. Benefit of Temozolomide Compared to Procarbazine in Treatment of Glioblastoma Multiforme at First Relapse: Effect on Neurological Functioning, Performance Status, and Health Related Quality of Life. Cancer Investigation, 23(2).
DOI: 10.1081/cnv-200050453

2024. Cytarabine/methotrexate. Reactions Weekly.
DOI: 10.1007/s40278-024-55154-4