选择性 JAK1, JAK2 蛋白酪氨酸激酶抑制剂
[CAS# 941678-49-5]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 原料药中间体
• 英文名: Ruxolitinib
• 别名: INCB-018424; (betaR)-beta-Cyclopentyl-4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazole-1-propanenitrile
• 产品名称: 选择性 JAK1, JAK2 蛋白酪氨酸激酶抑制剂; (betaR)-beta-环戊基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-丙腈
• 分子式: C₁₇H₁₈N₆
• 分子量: 306.36
• CAS 登录号: 941678-49-5
• EC 号码: 107-728-9
• 分子行输入简码SMILES: C1CCC(C1)[C@@H](CC#N)N2C=C(C=N2)C3=C4C=CNC4=NC=N3

物理化学性质

• 溶解度: 60 mg/mL (dmso), <1 mg/mL (water), 60 mg/mL (乙醇) (实验值)
• 密度: 1.4±0.1 g/cm³, 计算值^*
• 折射率: 1.747, 计算值^*
• 沸点: 592.6±50.0 ºc (760 mmHg), 计算值^*
• 闪点: 312.2±30.1 ºc, 计算值^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS08 Warning
• 危害标签: H361f-H373
• 防护标签: P203-P260-P273-P280-P318-P319-P391-P405-P501

发现和应用

鲁索替尼是 Janus 激酶 (JAK) 1 和 JAK2 的选择性抑制剂，这两种酶参与多种细胞因子和生长因子的信号通路。鲁索替尼的发现源于对 JAK-STAT 信号通路的理解，该通路在调节免疫反应、细胞生长和造血方面发挥着关键作用。特别是，JAK2 突变与各种血液病有关，包括骨髓增生性肿瘤 (MPN)。鲁索替尼的开发旨在针对这些失调的 JAK 通路，并为由异常 JAK 信号传导驱动的疾病提供治疗解决方案。

鲁索替尼于 2011 年首次获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗中度或高风险骨髓纤维化，一种 MPN。骨髓纤维化的特征是骨髓瘢痕形成，这会破坏正常的血细胞生成。患有这种疾病的患者经常会出现疲劳、脾脏肿大和贫血等症状。鲁索替尼通过抑制导致细胞过度生成和脾脏肿大的 JAK2 突变起作用。通过抑制过度活跃的 JAK2 信号传导，鲁索替尼有助于减小脾脏的大小并缓解症状，从而改善骨髓纤维化患者的整体生活质量。

除了骨髓纤维化，鲁索替尼还被批准用于治疗真性红细胞增多症 (PV)，这是另一种以红细胞过度生成为特征的 MPN。在 PV 中，过度活跃的 JAK2 信号传导会导致造血细胞不受控制地增殖。鲁索替尼有助于控制这种血细胞的过度生成并改善与 PV 相关的症状，例如瘙痒和疲劳。 2014 年，临床研究证明芦可替尼能有效降低血细胞比容水平并缓解疾病相关症状，FDA 批准其用于治疗真性红细胞增多症。

芦可替尼的发现和开发对与 JAK2 突变相关的血液病的治疗产生了重大影响。在芦可替尼问世之前，骨髓纤维化和真性红细胞增多症患者的治疗选择有限。芦可替尼已被证明可有效控制症状并提高这些患者群体的生存率。与可能无法解决导致这些疾病的潜在基因突变的传统疗法相比，芦可替尼专门针对 JAK2 的能力可提供更有针对性和更有效的治疗。

除了已获批准的适应症外，芦可替尼还正在研究其在其他自身免疫和炎症疾病中的潜在用途。目前正在进行研究，以探索其在类风湿性关节炎、牛皮癣和移植物抗宿主病 (GVHD) 等疾病中的应用，其中 JAK1 和 JAK2 在炎症反应中起着核心作用。

鲁索替尼代表了靶向治疗的一个里程碑，为治疗潜在 JAK-STAT 通路失调的疾病提供了更精确的方法。它的发现和应用继续推动骨髓增生性肿瘤和其他与异常 JAK 信号传导相关的疾病的治疗。

参考文献

2013. Tumoricidal effects of the JAK inhibitor Ruxolitinib (INC424) on hepatocellular carcinoma in vitro. Cancer Letters, 341(2).
DOI: 10.1016/j.canlet.2013.08.009

2017. Ruxolitinib for essential thrombocythemia refractory to or intolerant of hydroxyurea: long-term phase 2 study results. Blood, 130(15).
DOI: 10.1182/blood-2017-02-765032

2024. Treatment of steroid-refractory acute/chronic graft versus host disease: A single-center real-world experience of ruxolitinib in combination with extracorporeal photopheresis in a high-risk population. Leukemia Research, 147.
DOI: 10.1016/j.leukres.2024.107611