(-)-石杉碱甲
[CAS# 102518-79-6]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 神经系统用药 >> 拟胆碱药
• 英文名: (-)-Huperzine A
• 别名: (-)-Selagine
• 产品名称: (-)-石杉碱甲
• 分子式: C₁₅H₁₈N₂O
• 分子量: 242.32
• CAS 登录号: 102518-79-6
• EC 号码: 600-320-6
• 分子行输入简码SMILES: C/C=C/1\[C@@H]2CC3=C([C@]1(CC(=C2)C)N)C=CC(=O)N3

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 505.0±50.0 ºc 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 259.2±30.1 ºc (计算值)^*
• 折射率: 1.626 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS06;GHS07 Danger
• 危害标签: H300-H310-H315-H319-H330-H335
• 防护标签: P260-P261-P262-P264-P264+P265-P270-P271-P280-P284-P301+P316-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P316-P319-P320-P321-P330-P332+P317-P337+P317-P361+P364-P362+P364-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
急性毒性	Acute Tox.	2	H300
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
急性毒性	Acute Tox.	2	H310
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
急性毒性	Acute Tox.	1	H330
急性毒性	Acute Tox.	2	H330
对水生环境长期有害	Aquatic Chronic	2	H411
急性毒性	Acute Tox.	1	H310

发现和应用

(-)-石杉碱甲是一种石松属生物碱，最初从石松属植物蛇足石杉中分离得到。分离后，其结构以及相关生物碱石杉碱甲的结构均被阐明，并显示其具有显著的抗胆碱酯酶活性。该化合物是一种强效的可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶负责水解胆碱能突触中的乙酰胆碱。其分子式为C₁₅H₁₈N₂O，具有光学活性；其天然存在的对映体是生物学和医学中研究最广泛的对映体。早期的化学表征揭示了石松属生物碱特有的多环骨架，并为后续的合成和药理学研究奠定了基础。

结构生物学是理解该化合物作用机制的一个重要里程碑。酶-抑制剂复合物的X射线晶体学研究揭示了(-)-石杉碱甲如何与乙酰胆碱酯酶活性位点的“峡谷”结合，并形成关键相互作用，从而解释了其高亲和力和选择性。解析的复合物阐明了双环体系的取向、酰胺羰基相对于催化机制的位置，以及配体如何跨越“峡谷”内的不同亚位点。这些见解指导了围绕石杉碱甲骨架的药物化学研究，并有助于解释各种设计的类似物和二价衍生物的构效关系。

自发现以来，(-)-石杉碱甲已成为胆碱能神经科学的重要药理学探针。在生化分析中，它已被广泛用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的参考，以对新型抑制剂的效力和动力学进行基准测试。在神经生理学和行为药理学中，它被用于暂时性地提高突触乙酰胆碱水平，并研究胆碱能对学习、记忆和注意力的影响。由于其可逆性且能穿过血脑屏障，它已成为探索胆碱能调节的临床前模型中的工具化合物。

临床上，(-)-石杉碱甲已被评估用于治疗认知障碍，尤其是阿尔茨海默病。一项针对轻度至中度阿尔茨海默病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究评估了该药物在16周治疗期内的安全性、耐受性和有效性。尽管胆碱酯酶抑制是治疗痴呆症的既定对症治疗策略，但该试验结果突显了其在测试条件下的安全性和有效性局限性。在更广泛的临床文献中，该化合物已在各种给药方案和制剂中得到进一步研究，并已被用作探索性研究中的活性对照药或辅助药物，这反映了人们对胆碱能增强作用的持续关注。

在正式试验之外，(-)-石杉碱甲影响了针对胆碱酯酶靶点的药物设计活动，并启发了旨在调整脑渗透性、持续时间和多靶点特性的类似物的设计。该结构模板还被整合到旨在与神经退行性疾病相关的其他通路相互作用的杂化分子中。同时，全合成和工艺路线的报道也为研究提供了便利，并实现了药理学研究中所需的质量控制。

作为一种具有明确靶点的天然产物，(-)-石杉碱甲在天然产物化学和神经治疗学的交叉领域占据着独特的地位。它的发现确立了石杉属植物作为生物活性生物碱的来源的地位；其结构解析和晶体学表征提供了具体的机制基础；其应用范围从酶抑制的生化标准到临床测试的胆碱能药物。总之，这些进展阐明了一种植物碱如何从分离和结构鉴定发展成为广泛使用的分子工具和研究性疗法，同时也为其骨架周围的药物化学研究播下了种子。

参考文献

Liu JS, Zhu YL, Yu CM, Zhou YZ, Han YY, Wu FW, Qi BF (1986) The structures of huperzine A and B, two new alkaloids exhibiting marked anticholinesterase activity. Canadian Journal of Chemistry 64(4) 837-839 DOI: 10.1139/v86-137

Raves ML, Harel M, Pang YP, Silman I, Kozikowski AP, Sussman JL (1997) Structure of acetylcholinesterase complexed with the nootropic alkaloid, (-)-huperzine A. Nature Structural Biology 4(1) 57-63 DOI: 10.1038/nsb0197-57

Rafii MS, Walsh S, Little JT, Behan K, Reynolds B, Ward C, Jin S, Thomas R, Aisen PS (2011) A phase II trial of huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 76(16) 1389-1394 DOI: 10.1212/WNL.0b013e318216eb7b