依曲尼司莫
[CAS# 1206123-37-6]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 其它化学药
• 英文名: Etrasimod
• 别名: (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid; APD 334
• 产品名称: 依曲尼司莫
• 分子式: C₂₆H₂₆F₃NO₃
• 分子量: 457.48
• CAS 登录号: 1206123-37-6
• 分子行输入简码SMILES: C1CCC(C1)C2=C(C=C(C=C2)COC3=CC4=C(C=C3)NC5=C4CC[C@@H]5CC(=O)O)C(F)(F)F

物理化学性质

• 溶解度: 不溶 (8.2e^-5 g/L) (25 ºC), 计算值^*
• 密度: 1.326±0.06 g/cm³ (20 ºC 760 torr), 计算值^*
• 沸点: 621.4±50.0 ºC 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 329.6±30.1 ºC (计算值)^*
• 折射率: 1.606 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

依曲莫德 (Etrasimod) 是一种合成的小分子药物，旨在作为鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 受体的选择性调节剂而开发。其作用机制靶向免疫细胞运输，通过特异性结合 S1P₁、S1P₄ 和 S1P₅ 亚型，导致这些受体内化并产生功能性拮抗作用。该作用阻止淋巴细胞离开淋巴组织，从而减少其在体循环中的存在。其免疫调节作用对淋巴细胞浸润到受累组织会加剧病理的慢性炎症性疾病具有治疗作用。

该化合物是在芬戈莫德等早期 S1P 受体调节剂成功应用后，通过药物化学研究而开发的。芬戈莫德是一种非选择性S1P受体调节剂，需要磷酸化才能发挥作用，且受体结合范围更广。相比之下，依曲西莫德的设计旨在提供更高的选择性、更高的口服生物利用度和更佳的安全性。它避免了作用于S1P₃受体（该受体可能与心脏不良反应相关），使其更适合在自身免疫性疾病中长期使用。

依曲西莫德由专注于小分子疗法的生物技术公司Arena Pharmaceuticals发现。临床前开发表明，依曲西莫德具有良好的药代动力学特性，包括良好的口服吸收和适宜的半衰期，适合每日一次给药。该化合物已进入临床开发阶段，用于治疗多种免疫介导的炎症性疾病，例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎和嗜酸性食管炎。其中，其最晚期适应症是溃疡性结肠炎，这是一种以结肠和直肠黏膜炎症为特征的慢性炎症性肠病。

临床试验表明，依曲西莫德在降低中重度溃疡性结肠炎患者的疾病活动度方面表现出显著疗效。淋巴细胞计数的减少呈剂量依赖性，且在停止治疗后可逆，表明其疗效可严格控制。与安慰剂相比，该化合物改善了临床缓解和内镜检查结果，支持将其作为此类疾病中常用的生物制剂或类固醇的口服替代品。

依曲西莫德良好的选择性是其进展的关键因素。它不作用于S1P₂和S1P₃受体亚型，从而避免了心动过缓和高血压等常见不良反应。临床数据证实了其良好的安全性和耐受性，且副作用可控，例如轻度感染、鼻咽炎和肝酶升高。重要的是，与其他一些需要逐渐达到治疗水平以避免心血管风险的S1P调节剂不同，该化合物无需剂量滴定方案。

2021年，辉瑞收购了Arena Pharmaceuticals，并由此获得了开发和商业化etrasimod的权利。此次收购凸显了制药行业对慢性疾病靶向免疫调节剂的浓厚兴趣。Etrasimod代表了新一代S1P调节剂，其安全性和有效性均已优化，其开发促进了对选择性S1P受体结合作为一种治疗策略的进一步探索。

除溃疡性结肠炎外，etrasimod还在其他炎症性疾病中进行研究，包括克罗恩病以及特应性皮炎和斑秃等皮肤病。其作用机制是减少循环效应免疫细胞，同时保留先天免疫，这表明其在适应性免疫失调引起的疾病中具有广泛的潜力。

截至目前，依曲西莫德已成为自身免疫性疾病和炎症性疾病治疗领域中一个颇有前景的新成员。它的研发凸显了受体亚型选择性在设计更安全、更有效的免疫疗法中的重要性。

参考文献

2014. Discovery of APD334: Design of a Clinical Stage Functional Antagonist of the Sphingosine-1-phosphate-1 Receptor. ACS Medicinal Chemistry Letters, 5(12).
DOI: 10.1021/ml500389m

2024. Etrasimod: First Approval. Drugs, 84(2).
DOI: 10.1007/s40265-024-01997-7

2024. Design and synthesis of etrasimod derivatives as potent antibacterial agents against Gram-positive bacteria. European Journal of Medicinal Chemistry, 263.
DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115921