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PLX5622
[CAS# 1303420-67-8]

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基本信息
产品分类 生物化工 >> 抑制剂 >> PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR) >> S6 激酶抑制剂
英文名 PLX5622
别名 6-fluoro-N-[(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)methyl]-5-[(5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]pyridin-2-amine
产品名称 PLX5622
分子结构 CAS 登录号:1303420-67-8, PLX5622
分子式 C21H19F2N5O
分子量 395.41
CAS 登录号 1303420-67-8
分子行输入简码
SMILES
CC1=CC2=C(NC=C2CC3=C(N=C(C=C3)NCC4=C(N=CC(=C4)F)OC)F)N=C1
物理化学性质
密度 1.4±0.1 g/cm3 计算值*
折射率 1.666 (计算值)*
* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).
安全数据
危险品标志 symbol   GHS07 Warning    说明
危害标签 H302-H315-H319-H335    说明
防护标签 P261-P280-P301+P312-P302+P352-P305+P351+P338    说明
SDS 化学品安全技术说明书参考文本
up 发现和应用
PLX5622 是一种集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 的小分子抑制剂。CSF1R 是一种受体酪氨酸激酶,主要表达于单核吞噬细胞系统细胞,包括小胶质细胞、巨噬细胞和单核细胞。CSF1R 是这些细胞发育、存活和功能的关键调节因子。PLX5622 是一系列选择性 CSF1R 抑制剂的一部分,旨在通过靶向髓系细胞群来调节各种疾病环境下的免疫活性。该化合物经过合成和优化,对 CSF1R 具有比相关激酶更高的特异性,从而能够选择性地调节中枢神经系统中的小胶质细胞,同时最大程度地降低脱靶效应。

该化合物首先通过激酶抑制试验进行体外表征,证实了其对 CSF1R 的高效价以及对 FLT3 和 KIT 等激酶的选择性。细胞实验进一步表明,PLX5622 可有效抑制 CSF1R 磷酸化及其下游信号级联,这些级联参与巨噬细胞系细胞的增殖和存活。在小胶质细胞培养中,PLX5622 处理导致活细胞剂量依赖性减少,表明其能够抑制 CSF1R 依赖性小胶质细胞存活机制。

PLX5622 因其口服后能够在体内清除小胶质细胞的能力,在神经科学研究中得到了广泛的应用。啮齿动物研究表明,在饮食或饮用水中添加 PLX5622 可在几天内清除脑内 90% 以上的小胶质细胞,且不会引起明显的神经元毒性或全身免疫缺陷。这一特性使 PLX5622 成为研究小胶质细胞在神经发育、突触可塑性、神经炎症和神经退行性变中的生理和病理作用的宝贵工具化合物。

PLX5622 在动物模型中的应用包括阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤、多发性硬化症和视网膜变性的研究。在这些模型中,使用 PLX5622 去除小胶质细胞已用于评估小胶质细胞对疾病进展、炎症、突触丢失和组织重塑的影响。在某些情况下,去除小胶质细胞可带来有益的结果,例如降低神经炎症标志物水平和改善行为表现。在其他情况下,去除小胶质细胞会加剧疾病特征,从而突显这些细胞在中枢神经系统稳态和病理学中具有环境依赖性的作用。

除神经科学外,PLX5622 还用于癌症、纤维化和免疫相关疾病模型,以研究巨噬细胞和其他表达 CSF1R 的细胞的功能。在肿瘤生物学领域,PLX5622 已被用于清除肿瘤相关巨噬细胞 (TAM),这些巨噬细胞通常会导致免疫抑制、血管生成和转移。在纤维化模型中,该化合物已被用于评估巨噬细胞亚群在纤维化和组织修复中的作用。这些研究有助于阐明 CSF1R 阳性细胞在不同器官系统中的多种作用。

药代动力学分析表明,PLX5622 具有口服生物利用度,能够有效穿透血脑屏障,并在持续饮食给药的情况下维持脑内有效浓度。在典型的实验条件下,该化合物在啮齿动物中耐受性良好。恢复正常饮食可导致小胶质细胞随时间恢复,从而可以对小胶质细胞群体进行可逆性调控,以进行纵向研究。

PLX5622 尚未获准用于人体临床,主要用作临床前研究工具。其应用增进了人们对髓系细胞生物学的理解,并支持了针对炎症、神经退行性疾病和肿瘤疾病的CSF1R靶向疗法的开发。它仍然是免疫学和神经科学研究中被广泛引用和实验验证的化合物。

参考文献

2015. Colony-stimulating factor 1 receptor inhibition prevents microglial plaque association and improves cognition in 3xTg-AD mice. Journal of Neuroinflammation, 12(1).
DOI: 10.1186/s12974-015-0366-9

2023. CXCR2-Blocking Has Context-Sensitive Effects on Rat Glioblastoma Cell Line Outgrowth (S635) in an Organotypic Rat Brain Slice Culture Depending on Microglia-Depletion (PLX5622) and Dexamethasone Treatment. International Journal of Molecular Sciences, 24(23).
DOI: 10.3390/ijms242316803

2024. Polarized macrophage functions are affected differentially after CSF-1R inhibition with PLX5622. European Journal of Pharmacology, 985.
DOI: 10.1016/j.ejphar.2024.177059
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