鲁比前列素
[CAS# 136790-76-6]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 跨膜转运蛋白 >> 胆固醇酯转移蛋白激活剂
• 英文名: Lubiprostone
• 别名: 7-[(1R,4R,6R,9R)-4-(1,1-Difluoropentyl)-4-hydroxy-8-oxo-5-oxabicyclo[4.3.0]non-9-yl]heptanoic acid
• 产品名称: 鲁比前列素; 7-[(1R,4R,6R,9R)-4-(1,1-二氟戊基)-4-羟基-8-氧代-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷-9-基]庚酸
• 分子式: C₂₀H₃₂F₂O₅
• 分子量: 390.46
• CAS 登录号: 136790-76-6
• EC 号码: 603-977-7
• 分子行输入简码SMILES: CCCCC([C@]1(CC[C@H]2[C@H](O1)CC(=O)[C@@H]2CCCCCCC(=O)O)O)(F)F

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 532.3±50.0 ºc 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 275.7±30.1 ºc (计算值)^*
• 折射率: 1.486 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
生殖毒性	Repr.	2	H361
急性毒性	Acute Tox.	3	H300
急性毒性	Acute Tox.	4	H302

发现和应用

鲁比前列酮是一种双环脂肪酸衍生物，属于前列腺素E1 (PGE1) 类似物。它最初是在对具有离子转运和上皮组织液体分泌活性的前列腺素类化合物进行研究时合成和鉴定的。与主要通过G蛋白偶联受体发挥作用的经典前列腺素不同，鲁比前列酮的关键机制是激活上皮细胞上的特定氯离子通道，从而促进氯离子外流，并随后将钠离子和水转运至肠腔。这一特性促使其被开发并应用于临床，作为一种局部作用的肠道促分泌剂，用于治疗慢性便秘。

鲁比前列酮的发现基于对前列腺素E1衍生物的研究，这些衍生物能够作用于上皮细胞的氯离子通道，而不会引起通常与前列腺素相关的全身血管舒张作用。鲁比前列酮（Lubiprostone），正式名称为(-)-(7R,11R,12R,15R)-9-氧代-7-(对苯基-反式-羟基丙烯基)-11,12-环氧-13,14-二去甲-15-氧代-前列素-5-烯-1-酸，是一种能高效刺激肠上皮细胞氯离子分泌的化合物。其发现源于20世纪90年代和21世纪初开展的一系列合成、生物化学和生理学研究，并最终于2006年获准用于临床。

鲁比前列酮的主要作用机制是激活位于胃肠道上皮细胞顶膜上的II型氯离子通道（ClC-2）。这些通道的激活促进氯离子外流至肠腔，从而渗透性地促进水分分泌并软化粪便。该化合物主要作用于肠黏膜局部，全身吸收极少，药代动力学研究显示其血浆浓度低且代谢迅速。其他研究也表明，鲁比前列酮可增强黏膜屏障功能并刺激碳酸氢盐分泌，从而有助于保护黏膜并改善肠道生理功能。电生理实验证实，鲁比前列酮诱导的氯离子电流不依赖于环磷酸腺苷（cAMP）通路，这使其作用机制与通过激活CFTR通道发挥作用的促分泌剂不同。

临床上，鲁比前列酮获批用于治疗慢性特发性便秘、成人女性便秘型肠易激综合征（IBS-C）以及成人阿片类药物引起的便秘。其商品名包括Amitiza。随机、双盲、安慰剂对照试验证实了鲁比前列酮的疗效，结果显示其可改善自发性排便频率、粪便性状并缓解症状。该药物的安全性特征是全身不良反应极少，尽管少数患者报告出现恶心和腹泻。由于其局部作用机制，鲁比前列酮不会像其他前列腺素类似物那样产生显著的心血管或生殖系统副作用。

在化学结构上，鲁比前列酮保留了前列腺素E1骨架的关键结构元素，包括环戊烷环和含氧侧链，但其独特的环氧取代赋予了其化学稳定性和受体选择性。其多个手性中心的立体化学对其生物活性至关重要，全合成研究的重点在于保持正确的构型以确保疗效。鲁比前列酮的研发为设计作用于离子通道而非经典前列腺素受体的前列腺素衍生物树立了先例，从而为治疗肠道体液平衡紊乱开辟了新的药理学途径。

参考文献

Cuppoletti J, Malinowska DH, Tewari KP, Li QJ, Sherry AM, Patchen ML, Ueno R (2004) SPI-0211 activates T84 cell chloride transport and recombinant human ClC-2 chloride currents. American Journal of Physiology - Cell Physiology 287 C1173-C1183 DOI: 10.1152/ajpcell.00528.2003

Camilleri M, Bharucha AE, Ueno R, Burton D, Thomforde GM, Baxter K, McKinzie S, Zinsmeister AR (2006) Effect of a selective chloride channel activator, lubiprostone, on gastrointestinal transit, gastric sensory, and motor functions in healthy volunteers. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology 290 G942-G947 DOI: 10.1152/ajpgi.00264.2005

Bassil AK, Borman RA, Jarvie EM, McArthur-Wilson RJ, Weston J, Lee K, Sanger GJ (2008) Activation of prostaglandin EP receptors by lubiprostone in rat and human stomach and colon. British Journal of Pharmacology 154 126-135 DOI: 10.1038/bjp.2008.84