4-{(2S,4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-乙氧基-2-哌啶基}苯甲酸
[CAS# 1644667-59-3]

基本信息

• 产品分类: 有机原料 >> 杂环化合物 >> 哌啶化合物
• 英文名: 4-{(2S,4S)-1-[(Benzyloxy)carbonyl]-4-ethoxy-2-piperidinyl}benzoic acid
• 产品名称: 4-{(2S,4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-乙氧基-2-哌啶基}苯甲酸
• 分子式: C₂₂H₂₅NO₅
• 分子量: 383.44
• CAS 登录号: 1644667-59-3
• 分子行输入简码SMILES: CCO[C@H]1CCN(C(=O)OCc2ccccc2)[C@H](c2ccc(C(=O)O)cc2)C1

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 552.9±50.0 ºc 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 288.2±30.1 ºc (计算值)^*
• 折射率: 1.603 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

发现和应用

(R)-2S,4S-1-[(苄氧基)羰基]-4-乙氧基-2-哌啶基苯甲酸（通常写作4-((2S,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸）是一种具有明确立体构型的含哌啶的苯甲酸衍生物，在药物化学文献中被描述为口服B因子抑制剂LNP023（也称为iptacopan）发现和优化过程中的关键合成中间体。该化合物包含一个苯甲酸基团，其对位连接着一个2-哌啶基取代基；该哌啶带有N-Cbz（苄氧基羰基）保护基和4-乙氧基取代基，两个立体中心的构型为先导化合物优化过程中使用的2S,4S构型。该物质本身并未被报道为临床候选药物，但作为用于合成最终临床候选药物的高级中间体，反复出现在已发表的实验序列和支持性信息中。

该中间体在同行评审文献中的出现反映了现代药物化学工作流程，其中对效力、选择性和药代动力学性质的迭代优化需要对哌啶骨架进行立体化学和取代基的精确控制。在公开领域，该分子在合成LNP023的序列中有所记载：多步反应将芳基酯前体转化为相应的哌啶基苯甲酸衍生物，其中保护基操作（Cbz的引入/去除）、醚基引入（乙氧基）和立体化学控制是核心步骤。LNP023系列中使用的2S,4S立体化学体系的绝对构型最终通过抑制剂与B因子催化结构域结合的X射线共晶体学方法得到证实，表明具有该立体化学结构的中间体是用于共结晶和生物学评价的中间体。

从合成角度来看，该化合物可作为多功能分支点。羧酸酯官能团（以游离酸或酯的形式）可转化为活化衍生物（酰氯、混合酸酐或活化酯），用于酰胺化或进一步偶联。N-Cbz 保护基为哌啶氮原子提供正交保护，使化学家能够在不发生不必要的 N-烷基化的情况下，对哌啶环或连接的芳基进行转化。4-乙氧基取代基调节哌啶的电子和空间性质，是为平衡药物活性和类药 ADME 特性而探索的几种烷氧基变体之一。对位连接的苯甲酸既可作为极性基团调节水溶性，也可作为载体在结构导向优化中与蛋白质结合口袋相互作用。

因此，该中间体的主要应用在于药物发现过程：它被用于制备一系列化合物，这些化合物经筛选后可与补体因子B结合并发挥功能性抑制作用，随后进行基于细胞的检测和体内模型研究。利用该中间体进行的优化研究最终鉴定出LNP023，这是一种口服生物利用度高、高效且选择性强的因子B抑制剂，已在补体介导疾病的临床前和临床研究中进行了评估。该中间体的作用虽然技术性强，但至关重要：它能够实现取代基和立体化学的模块化变化，从而支持构效关系（SAR）研究和共晶体学分析，指导临床候选药物的选择。

现有的实验公开资料（与LNP023项目相关的支持信息和专利申请）记录了该中间体及其密切相关的哌啶基苯甲酸衍生物的合成步骤、产率和纯化方法；这些资料表明，此类中间体可在标准药物化学条件下以多克级规模制备，并可转化为最终盐形式用于生物学测试。因此，在科学文献中，中间体最好被视为成功发现首创口服 B 因子抑制剂过程中经过验证的过程和设计要素，而不是为任何直接治疗用途而开发的实体。

参考文献

Schubart A, Anderson K, Mainolfi N, et al. (2019) Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116(16) 7926-7931 DOI: 10.1073/pnas.1820892116

Mainolfi N, Ehara T, Karki R G, et al. (2020) Discovery of 4-((2S,4S)-4-ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid (LNP023), a Factor B inhibitor specifically designed to be applicable to treating a diverse array of complement mediated diseases. Journal of Medicinal Chemistry 63(11) 5697-5722 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01870

James A D, Kulmatycki K, Poller B, et al. (2023) Absorption, distribution, metabolism, and excretion of [14C]iptacopan in healthy male volunteers and in in vivo and in vitro studies. Drug Metabolism and Disposition 51(7) 873-883 DOI: 10.1124/dmd.123.001290