伊帕替康
[CAS# 1644670-37-0]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 影响免疫功能药 >> 免疫抑制药
• 英文名: Iptacopan
• 别名: 4-[(2S,4S)-4-ethoxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid
• 产品名称: 伊帕替康
• 分子式: C₂₅H₃₀N₂O₄
• 分子量: 422.52
• CAS 登录号: 1644670-37-0
• 分子行输入简码SMILES: CCO[C@H]1CCN([C@@H](C1)C2=CC=C(C=C2)C(=O)O)CC3=C(C=C(C4=C3C=CN4)C)OC

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³, 计算值^*
• 折射率: 1.637, 计算值^*
• 沸点: 599.1±50.0 ºC (760 mmHg), 计算值^*
• 闪点: 316.1±30.1 ºC, 计算值^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H315-H319
• 防护标签: P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313

发现和应用

伊帕替康是一种口服小分子化合物，旨在选择性抑制补体系统旁路途径中的关键酶B因子。补体系统是先天免疫的重要组成部分，由一系列蛋白级联组成，这些蛋白能够增强抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。在三大补体激活途径——经典途径、凝集素途径和旁路途径——中，旁路途径既独立发挥作用，又作为其他途径的放大环路。B因子在该途径中发挥核心作用，参与C3和C5转化酶的形成，而这些转化酶对于补体激活介导的下游炎症和细胞溶解反应至关重要。

伊帕替康的研发源于对治疗以旁路途径失调为特征的疾病的需求。这些疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、C3肾小球病(C3G)和非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)等罕见血液病和肾脏疾病。在伊帕替康 (伊帕替康) 出现之前，大多数补体抑制剂靶向级联的末端成分，例如 C5。然而，有人提出在 B 因子水平进行上游抑制，以便更全面、更特异性地抑制旁路途径，同时可能保留由经典途径和凝集素途径介导的宿主防御机制。

伊帕替康与 B 因子结合，阻止其参与旁路途径 C3 转化酶 (C3bBb) 的形成。该作用阻止 C3 裂解为 C3a 和 C3b，从而终止旁路途径扩增的正反馈回路。在此阶段进行抑制还能阻止 C5 转化酶的生成以及随后的膜攻击复合物的形成，从而减轻下游的炎症和细胞溶解作用。

伊帕替康的药理特性使其在多种临床情况下得到研究。在阵发性肾小球肾炎（PNH）中，一种因不受控制的补体激活而导致红细胞破坏的疾病，伊帕替康已显示出减少血管内溶血和改善血红蛋白水平的潜力，尤其是在即使终末通路抑制仍存在残留贫血的患者中。其口服给药为现有的注射疗法提供了一种替代方案，有助于提高患者的便利性和依从性。

在C3G和aHUS等肾脏疾病中，过度的旁路通路活性会导致肾小球炎症和损伤。伊帕替康能够在C3转化酶水平上调节补体激活，从而提供一种有针对性的方法来控制潜在的疾病进程。在这些适应症中，研究旨在评估其对蛋白尿、肾功能和肾组织补体沉积的影响。

伊帕替康对因子B的选择性对其安全性至关重要，因为它能够实现通路特异性抑制，同时最大限度地减少对经典通路和凝集素通路的干扰。这种区别在宿主防御的背景下尤为重要，因为在宿主防御中，维持免疫监视至关重要。该化合物的口服生物利用度和药代动力学支持每日一次或两次的给药方案，进一步增强了其在慢性病管理中的适用性。

除了罕见的补体介导疾病外，伊帕替康也正在被探索用于治疗其他涉及补体失调的疾病，尽管其应用仍然集中在替代途径作用明确的适应症上。其作用机制使其成为拓展补体抑制治疗领域的重要工具，为精准调节免疫反应提供了新的策略。

伊帕替康的发现和应用标志着补体生物学和治疗学领域的重大进展。通过高度特异性地靶向替代途径的上游成分，伊帕替康为补体驱动型病理患者的疾病控制提供了新的可能性。

参考文献

2019. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(16).
DOI: 10.1073/pnas.1820892116

2020. Discovery of 4-((2S,4S)-4-Ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic Acid (LNP023), a Factor B Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, 63(10).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01870

2024. Iptacopan for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 25(14).
DOI: 10.1080/14656566.2024.2404110