GSK484 盐酸盐
[CAS# 1652591-81-5]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 表观遗传学 >> 表观遗传阅读域抑制剂
• 英文名: GSK484 HCl
• 别名: ((3S,4R)-3-Amino-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-2-yl)-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methanone hydrochloride
• 产品名称: GSK484 盐酸盐
• 分子式: C₂₇H₃₂ClN₅O₃
• 分子量: 510.03
• CAS 登录号: 1652591-81-5
• 分子行输入简码SMILES: CN1C2=C(C=C(C=C2OC)C(=O)N3CC[C@H]([C@H](C3)N)O)N=C1C4=CC5=CC=CC=C5N4CC6CC6.Cl

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

GSK484盐酸盐是一种被确认为肽酰精氨酸脱亚胺酶4 (PAD4) 强效选择性抑制剂的化合物，PAD4是一种与多种炎症和自身免疫性疾病相关的酶。该化合物是一种苯并咪唑衍生物，分子式为C₂₇H₃₁ClN₅O₃^.HCl，分子量为510.03 g/mol。为了增强其在水溶液中的稳定性和溶解性，它通常以盐酸盐的形式供应。

GSK484盐酸盐的发现源于对PAD4选择性抑制剂的探索，PAD4在通过瓜氨酸化进行的蛋白质翻译后修饰中起着至关重要的作用。这种修饰与多种疾病的发病机制有关，包括类风湿性关节炎，其中PAD4介导的瓜氨酸化促进了自身抗原的形成和炎症的持续存在。 GSK484 盐酸盐旨在通过抑制 PAD4 活性来缓解这些病理过程。

在生化分析中，GSK484 盐酸盐在没有钙离子的情况下显示出约 50 nM 的抑制浓度 (IC₅₀)，表明其对该酶具有高亲和力。其选择性显著，即使在高达 100 μM 的浓度下，它对其他 PAD 亚型（PAD1、PAD2 和 PAD3）也表现出极低的脱靶活性。这种选择性归因于它与 PAD4 酶上的一个独特位点结合，该位点在低钙状态下会发生构象变化，从而促进与 GSK484 盐酸盐的相互作用。

该化合物已用于各种临床前研究，以阐明 PAD4 在疾病模型中的作用。例如，在类风湿性关节炎模型中，GSK484 盐酸盐已被证明可以减少中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 的形成，这种结构会导致组织损伤和炎症。此外，该化合物还被用于研究 PAD4 在其他疾病中的作用，例如急性肾损伤、肺部炎症、心肌梗死后的心肌损伤、骨质疏松症、糖尿病和某些癌症。

GSK484 盐酸盐通常在体外细胞实验中使用，浓度范围为 10 至 100 μM，具体取决于具体的实验设置和所研究的细胞类型。它可溶于二甲基亚砜 (DMSO)，常与其他试剂联合使用，以评估其对 PAD4 活性和下游炎症通路的影响。

总而言之，GSK484 盐酸盐是一种选择性强效的 PAD4 抑制剂，可用于研究该酶在各种炎症和自身免疫疾病中的作用。它的发展为了解 PAD4 的功能提供了宝贵的见解，并对以异常瓜氨酸化和炎症为特征的疾病具有潜在的治疗意义。

参考文献

2015. Inhibition of PAD4 activity is sufficient to disrupt mouse and human NET formation. Nature Chemical Biology, 11(3).
DOI: 10.1038/nchembio.1735

2020. The PAD4 inhibitor GSK484 enhances the radiosensitivity of triple-negative breast cancer. Human & Experimental Toxicology, 40(7).
DOI: 10.1177/0960327120979028

2023. GSK484, an inhibitor of peptidyl arginine deiminase 4, increases the radiosensitivity of colorectal cancer and inhibits neutrophil extracellular traps. The Journal of Gene Medicine, 25(8).
DOI: 10.1002/jgm.3530