柠檬酸依布昔芬
[CAS# 1965291-08-0]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体
• 英文名: Ibrexafungerp Citrate
• 别名: (1R,5S,6R,7R,10R,11R,14R,15S,20R,21R)-21-[(2R)-2-amino-2,3,3-trimethylbutoxy]-5,7,10,15-tetramethyl-7-[(2R)-3-methylbutan-2-yl]-20-(5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-17-oxapentacyclo[13.3.3.01,14.02,11.05,10]henicos-2-ene-6-carboxylic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid
• 产品名称: 柠檬酸依布昔芬
• 分子式: C₅₀H₇₅N₅O₁₁
• 分子量: 922.16
• CAS 登录号: 1965291-08-0
• 分子行输入简码SMILES: C[C@H](C(C)C)[C@]1(CC[C@@]2([C@H]3CC[C@H]4[C@]5(COC[C@]4(C3=CC[C@]2([C@@H]1C(=O)O)C)C[C@H]([C@@H]5OC[C@@](C)(C(C)(C)C)N)N6C(=NC=N6)C7=CC=NC=C7)C)C)C.C(C(=O)O)C(CC(=O)O)(C(=O)O)O

安全数据

• 危险品标志: GHS07;GHS08 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P280-P305+P351+P338

发现和应用

依布昔芬柠檬酸盐是依布昔芬的柠檬酸盐形式，依布昔芬是一种首创的抗真菌药物，属于三萜葡聚糖合酶抑制剂类。它是恩夫马芬净的半合成衍生物，恩夫马芬净是从Hormonema属中分离的天然产物，为主要由念珠菌和曲霉菌引起的真菌感染提供了一种新的口服治疗选择。与棘白菌素类药物（虽然也抑制β-1,3-D-葡聚糖合酶，但只能通过静脉注射）不同，依布昔芬可提供有效的口服疗法，并具有广泛的抗真菌活性。

依布昔芬的开发源于对口服生物可利用的葡聚糖合酶抑制剂的需求，尤其是在唑类和多烯类药物耐药性日益增强以及现有棘白菌素类药物存在局限性的情况下。依布昔芬格普保留了棘白菌素类药物的核心作用机制——非竞争性抑制β-1,3-D-葡聚糖合酶，从而破坏真菌细胞壁并最终导致细胞裂解。然而，其三萜结构使其口服吸收和组织分布更佳，从而实现口服给药时的全身活性。

依布昔芬格普对大多数念珠菌属（包括对氟康唑和棘白菌素耐药的菌株）均具有杀菌活性，并对曲霉菌属（Aspergillus）具有抑菌活性。其结构使其与目标酶具有强大的结合亲和力，同时在胃肠道酸性和酶促环境中保持稳定性。这一药理学优势使其能够口服给药且疗效不受影响，这是抗真菌治疗领域的一项重大进展。

柠檬酸盐形式增强了依布昔芬格普的溶解性和稳定性，从而有助于维持稳定的生物利用度。该药物一旦给药，吸收迅速，数小时内即可达到血浆峰浓度。其终末半衰期较长，支持每日一次或两次的给药方案。依布昔芬格普主要通过肝脏代谢，其消除主要通过粪便途径，肾脏排泄有限。这些特性减少了肾功能不全患者调整剂量的需要。

临床上，依布昔芬格普柠檬酸盐已被批准用于治疗成年和初潮后儿童女性的外阴阴道念珠菌病 (VVC)。此外，该药物的更广泛适应症也正在研究中，包括侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和难治性真菌感染。临床试验表明，其在治疗单纯性VVC病例中的疗效不劣于或优于氟康唑，并且对耐多药耳念珠菌（因其耐药性特征和在医疗机构中相关的疫情爆发而成为高优先级病原体）也有效。

依布昔芬格普的另一项重要应用是治疗免疫功能低下患者的感染，包括患有血液系统恶性肿瘤或接受器官移植的患者，这些患者的侵袭性真菌感染具有很高的死亡风险。此外，研究人员还在探索在初始静脉注射其他抗真菌药物治疗后进行口服降阶梯疗法的可能性，这将简化治疗流程并减少住院时间。

柠檬酸Ibrexafungerp通常耐受性良好，最常见的不良反应是轻微的胃肠道症状，例如腹泻和恶心。它没有明显的药物相互作用，尤其是与细胞色素P450酶的相互作用，而这正是唑类抗真菌药物的主要问题。这种良好的相互作用特性使其在接受多种药物联合治疗的患者中的应用范围得以拓展。

总而言之，柠檬酸依布昔芬格普代表了抗真菌药物治疗领域的一项重大进展，引入了首个具有广谱活性、良好药代动力学和安全性的口服葡聚糖合酶抑制剂。它解决了真菌感染治疗中尚未满足的关键需求，尤其适用于耐药菌株以及静脉注射疗法不可行或不理想的情况。

参考文献

2017. De Novo Acquisition of Resistance to SCY-078 in Candida glabrata Involves FKS Mutations That both Overlap and Are Distinct from Those Conferring Echinocandin Resistance. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 61(9).
DOI: 10.1128/aac.00833-17

2022. Efficacy and safety of oral ibrexafungerp for the treatment of acute vulvovaginal candidiasis: a global phase 3, randomised, placebo-controlled superiority study (VANISH 306). BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 129(3).
DOI: 10.1111/1471-0528.16972

2024. Fungerps: discovery of the glucan synthase inhibitor enfumafungin and development of a new class of antifungal triterpene glycosides. Natural Product Reports, 41(12).
DOI: 10.1039/d4np00044g