替莫瑞林
[CAS# 218949-48-5]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 多肽
• 英文名: Tesamorelin
• 别名: N-[(3E)-1-Oxo-3-hexen-1-yl]-somatoliberin (human pancreatic islet); TH 9507
• 产品名称: 替莫瑞林
• 蛋白质序列: YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL
• 分子式: C₂₂₁H₃₆₆N₇₂O₆₇S
• 分子量: 5135.78
• CAS 登录号: 218949-48-5 (804475-66-9)
• 分子行输入简码SMILES: CC/C=C/CC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N

发现和应用

替莫瑞林是人类生长激素释放因子 (GRF 或 GHRH) 的合成类似物，旨在以受控的生理方式刺激内源性生长激素 (GH) 的产生和释放。它是一种 44 个氨基酸的肽，在 N 端进行了结构修饰，以提高其对酶促降解的稳定性，从而增强其药代动力学特性。该化合物经过精心设计，可在保持天然 GRF 生物活性的同时延长其循环半衰期。替莫瑞林的开发可以追溯到寻找能够通过内源性激素调节而非直接激素替代来治疗激素缺乏症和相关代谢疾病的有效药物。

替莫瑞林由加拿大生物制药公司 Theratechnologies Inc. 开发并商业化。该药物已接受广泛的临床前和临床评估，以评估其刺激 GH 分泌的有效性及其后续生理效应。 替莫瑞林结合并激活垂体前叶的 GHRH 受体，促进生长激素释放，从而提高胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 的水平，IGF-1 是外周组织 GH 作用的关键介质。这一机制使 替莫瑞林能够有效治疗与 GH 活性降低相关的疾病。

替莫瑞林最有据可查且临床获批的用途是治疗 HIV 相关的脂肪营养障碍，尤其是用于减少腹部内脏脂肪组织 (VAT)。脂肪营养障碍是接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者的常见并发症，其特征是脂肪分布异常和代谢紊乱。替莫瑞林于 2010 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，商品名为 Egrifta，用于该适应症。临床研究表明，替莫瑞林可显著减少大多数患者的内脏脂肪堆积，且不会对皮下脂肪或葡萄糖代谢产生不利影响。这些效应在停药后可逆，凸显了持续用药以维持治疗效果的必要性。

替莫瑞林的获批标志着 HIV 相关代谢并发症治疗领域的重大进展。在该药物上市之前，治疗脂肪营养障碍的治疗方案有限，且通常无效。替莫瑞林通过利用人体自身的激素途径提供了一种有针对性的治疗方法，不仅可以改善脂肪分布，还可能提高患者的生活质量。接受 替莫瑞林治疗的患者在内脏脂肪（VAT）、甘油三酯水平和某些心血管风险指标方面均有所改善，但其对心血管事件等临床结果的长期影响仍在研究中。

除了获批的用途外，替莫瑞林在其他生长激素调节可能具有治疗价值的领域也得到了研究。例如，有研究考察了其对非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 患者肝脏脂肪含量的影响，尤其是在合并 HIV 感染的患者中。这些探索性研究表明，替沙莫林可能有助于降低该人群的肝脏脂肪变性并改善肝酶谱。然而，此类应用仍在评估中，尚未正式获批用于临床。

替莫瑞林的分子特性，包括其抗降解性和特异性受体靶向性，使其成为肽类药物设计的宝贵模型。它是肽类激素释放因子类似物在临床应用方面为数不多的成功案例之一，凸显了合理的肽工程在现代治疗学中的潜力。

替莫瑞林的安全性已通过临床试验和上市后监测得到确认。常见的副作用包括注射部位反应、外周水肿和肌肉疼痛。由于替莫瑞林具有刺激生长激素（GH）的活性，可能促进肿瘤生长，因此禁用于活动性恶性肿瘤患者。此外，不建议孕妇或对该化合物或其成分有过敏史的人群使用。

综上所述，替莫瑞林是一种合成的 GHRH 类似物，专为治疗 GH 失调而开发。其主要临床应用是治疗 HIV 相关的脂肪营养障碍，为减少内脏脂肪提供了一种有针对性的生理方法。替莫瑞林的发现和批准对代谢医学和肽疗法领域做出了重大贡献，为进一步研究激素调节化合物奠定了基础。

参考文献

2018. Peptide Pharmaceuticals: Opportunities, Prospects, and Limitations. Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 33(1).
DOI: 10.3103/s0891416818010123

2023. Strategies to improve the physicochemical properties of peptide-based drugs. Pharmaceutical Research, 40(3).
DOI: 10.1007/s11095-023-03486-0

2024. Growth hormone-releasing hormone and its analogues in health and disease. Nature Reviews. Endocrinology, 20(12).
DOI: 10.1038/s41574-024-01052-1