(S)-1-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐
[CAS# 2212022-57-4]

基本信息

• 产品分类: 有机原料 >> 杂环化合物 >> 咪唑化合物
• 英文名: (S)-1-(4-Fluoro-1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-(2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one hydrochloride
• 别名: 1-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl]-3-(4-fluoro-1-methylindazol-5-yl)imidazol-2-one;hydrochloride
• 产品名称: (S)-1-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐
• 分子式: C₂₆H₂₆ClF₂N₇O
• 分子量: 525.98
• CAS 登录号: 2212022-57-4
• 分子行输入简码SMILES: C[C@H]1C2=C(N(N=C2CCN1)C3=CC(=C(C(=C3)C)F)C)N4C=CN(C4=O)C5=C(C6=C(C=C5)N(N=C6)C)F.Cl

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

(S)-1-(4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐是一种具有明确立体构型的复杂杂环小分子，在药物化学文献和供应商目录中，它既是高级合成中间体，也是与临床候选药物伊普他可潘 (LNP023)（一种选择性口服补体因子B抑制剂）相关的分离立体化学形式。该结构包含多个杂环元素（一个吲唑、一个吡唑并[4,3-c]吡啶和一个咪唑酮核心），两个带有氟和甲基取代基的对位取代芳环，以及明确的取代基立体化学构型。哌啶/吡唑并吡啶连接体。该化合物通常以盐酸盐的形式存在，并以结晶固体的形式进行处理和储存，用于后续的合成转化和生物学测试。

该分子的起源可追溯到现代以结构为导向的药物发现活动，旨在寻找高效、选择性强且口服生物利用度高的补体因子B抑制剂。在先导化合物优化阶段，研究人员探索了芳基取代基、杂环连接基、环稠合模式和立体化学的各种变化，以平衡生化活性、选择性和类药药代动力学性质。上述化合物是合成、拆分和分析的立体明确的中间体或类似物之一，这些中间体或类似物是伊普他可潘（iptacopan）药物化学研究的一部分。药物化学公开文件中描述的分析和制备程序记录了该化合物的制备、立体化学确定以及在后续偶联或脱保护步骤中用于最终临床候选药物的用途。

在药物研发过程中，该分子实际上发挥着两种互补的作用。首先，作为一种高级中间体，它允许化学家通过对外围取代基进行后期修饰（例如引入或去除保护基、引入增溶基团或生成极性基团）来探索构效关系。其次，作为一种分离的立体化学变体，它可用于生物学分析，以确定绝对构型对靶点结合、细胞活性和体外ADME参数的影响。已发表的与LNP023项目相关的结构生物学研究表明，明确的立体化学对于与B因子活性位点的最佳结合至关重要，而像本化合物这样的立体明确的中间体则被用于通过共结晶和生化测试来验证立体化学假设。

从合成角度来看，该化合物体现了常见的药物化学策略：杂环片段的汇聚合成、正交保护基的使用（例如吲唑/咪唑环上的N-Cbz或N-烷基基团）以及手性中心的立体选择性形成或拆分。其制备的典型操作包括芳基片段的交叉偶联、杂环构建（例如吡唑并吡啶的形成）、咪唑酮基团的引入以及盐化，从而得到易于操作和纯化的结晶盐酸盐。LNP023系列化合物的辅助信息中报告的表征数据包括核磁共振、质谱和手性色谱，以确认其结构、纯度和对映体过量值。

因此，该化合物的主要应用在于药物发现和临床前开发，而非作为治疗药物本身。它在实验序列中的出现对iptacopan的鉴定和优化至关重要，iptacopan随后进入临床试验并提交了监管申请。作为一种中间体，它促进了迭代药物化学，从而优化了药物的效力和药代动力学性质；作为一种立体化学探针，它为结构-活性关系研究和基于结构的药物设计工作做出了贡献，最终验证了临床候选药物的有效性。

参考文献

Schubart A, Anderson K, Mainolfi N et al. (2019) Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116(16) 7926-7931. DOI: 10.1073/pnas.1820892116

Mainolfi N, Ehara T, Karki R G et al. (2020) Discovery of 4-((2S,4S)-4-ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid (LNP023), a Factor B inhibitor specifically designed to be applicable to treating a diverse array of complement mediated diseases. Journal of Medicinal Chemistry 63(11) 5697-5722. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01870

Jang J H, Wong L, Ko B S et al. (2022) Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Advances 6(15) 4450-4460. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022006960