叔丁基 (S)-3-((S)-1-(叔丁氧基)-3-(3-(((3-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-3-氧代丙基)苄基)氨基)甲基)苯基)-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯
[CAS# 2565657-87-4]

基本信息

• 产品分类: 有机原料 >> 羧酸类化合物及衍生物 >> 羧酸酯及其衍生物
• 英文名: tert-butyl (S)-3-((S)-1-(tert-butoxy)-3-(3-(((3-((S)-3-(tert-butoxy)-2-((R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)-3-oxopropyl)benzyl)amino)methyl)phenyl)-1-oxopropan-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
• 别名: a,a'-[iminobis(methylene-3,1-phenylenemethylene)]bis[1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-Pyrrolidineacetic acid (aS,a'S,3R,3'R)-3,3'-bis(1,1-dimethylethyl) ester
• 产品名称: 叔丁基 (S)-3-((S)-1-(叔丁氧基)-3-(3-(((3-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-3-氧代丙基)苄基)氨基)甲基)苯基)-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯
• 分子式: C₄₆H₆₉N₃O₈
• 分子量: 792.06
• CAS 登录号: 2565657-87-4
• 分子行输入简码SMILES: C1=CC(=CC(=C1)CNCC2=CC=CC(=C2)C[C@H](C(OC(C)(C)C)=O)[C@H]3CCN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)CC(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]4CCN(C4)C(OC(C)(C)C)=O

物理化学性质

• 密度: 1.113±0.06 g/mL (20 ºC, 760 torr) (计算值)
• 熔点: 783.5±55.0 ºC (计算值)

发现和应用

叔丁基 (S)-3-((S)-1-(叔丁氧基)-3-(3-(((3-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-3-氧代丙基)苄基)氨基)甲基)苯基)-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯是一种高度保护的、具有明确立体构型的小分子中间体，常见于现代药物化学和肽类合成路线中。它结合了羧酸酯和羟基上的多个叔丁基（tBu 和 Boc）保护基团、具有明确 S 和 R 立体化学构型的吡咯烷及其衍生物骨架，以及一个连接的苄胺基团。该化合物通常以单一立体化学非对映异构体或特定对映异构体的形式提供，并用作模块化结构单元，用于汇聚合成更复杂的类药分子。

此类化合物源于迭代保护基策略，该策略旨在防止多步合成过程中发生副反应。叔丁基和叔丁氧羰基 (Boc) 分别保护羧基和氨基，从而允许在后续步骤中进行选择性脱保护（例如，通过三氟乙酸酸解），而不会破坏对碱或氢化敏感的结构单元。苄基氨基甲基连接和活化的 3-氧代丙基单元的存在表明，该中间体可在受控条件下进行下游酰胺偶联、还原胺化或分子内环化反应。供应商和产品目录中对密切相关的叔丁基保护的吡咯烷衍生物的描述表明，这种设计模式被常规用于实现正交转化，并通过肽类偶联保持立体化学完整性。

典型的合成流程采用成熟的肽/酰胺偶联化学和保护基操作。使用碳二亚胺或脲基偶联试剂（例如 HATU、HBTU、EDC/HOBt）以最大程度减少外消旋化形成酰胺键；正交的 Boc/tBu 保护允许选择性脱保护序列按所需顺序释放胺或酸。当需要立体化学控制时，选择对映体纯的起始原料（手性吡咯烷或手性氨基酯）和温和的偶联条件以避免差向异构化。这些实用方法是药物化学发现实验室的标准做法，并在供应商的合成描述和用于多步药物合成的方法概述中均有体现。

此类中间体的主要应用是在先导化合物优化过程中作为聚合片段。其高度保护的骨架可引入受限的立体化学结构和空间位阻，从而在最终骨架中构建时改善结合亲和力、代谢稳定性或药代动力学性质。此外，它还可用作掩蔽的合成子，便于后续引入极性官能团（脱保护后），或通过大环化或交叉偶联步骤连接到大环化合物或肽模拟物中。近期利用复杂保护的氨基烷基片段的专利文献和药物发现项目表明，此类中间体可作为骨架，用于快速探索KRAS结合剂和其他复杂蛋白表面等靶标类别的构效关系。

处理、储存和质量控制方面的注意事项体现了该化合物作为中间体的特殊性。它通常以干燥、密封的固体形式供应，纯度通常≥95%，应在惰性气氛下储存或在低温干燥条件下保存，以避免叔丁酯键断裂或水解。分析表征通常包括 1H 和 13C 核磁共振 (NMR)、高分辨率质谱 (HRMS) 和手性高效液相色谱 (HPLC)，以确认立体化学和对映体过量。在多克级制备中，试剂和反应条件的选择需进行优化，以最大程度地减少副产物的生成并便于纯化（硅胶柱色谱、结晶或制备型 HPLC）。

总之，所命名的叔丁基保护的 (S)/(R) 吡咯烷衍生物是受保护的、具有明确立体构型的合成砌块的经典实例，可用于实现汇聚合成药物化学。它本身通常不是最终的候选药物，而是一种重要的辅助试剂，使化学家能够在药物发现项目中构建、多样化和优化先导化合物。

参考文献

World Intellectual Property Organization / Google Patents (2024) WO2024020159A1: Macrocyclic peptides targeting KRAS — example patent family illustrating use of heavily protected, stereodefined fragments in modern drug discovery.
([Google Patents][3]).