IAG933
[CAS# 2714434-21-4]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抗体 >> 干细胞、发育与分化
• 英文名: IAG933
• 别名: 4-[(2S)-5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]-3H-1-benzofuran-4-yl]-5-fluoro-6-(2-hydroxyethoxy)-N-methylpyridine-3-carboxamide
• 产品名称: IAG933
• 分子式: C₂₇H₂₆ClF₂N₃O₄
• 分子量: 529.96
• CAS 登录号: 2714434-21-4
• 分子行输入简码SMILES: CNC(=O)C1=CN=C(C(=C1C2=C3C[C@@](OC3=CC(=C2Cl)F)([C@@H]4CCCN4)C5=CC=CC=C5)F)OCCO

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

IAG933 是一种小分子抑制剂，旨在直接破坏 YAP/TAZ 共激活因子与 TEAD 转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)。这种相互作用是 Hippo 信号通路的重要组成部分，该通路调节细胞生长和器官大小。该通路的失调（通常通过 NF2、LATS1/2 或 YAP/TAZ 融合基因突变引起）可导致细胞增殖失控和肿瘤形成。IAG933 被证实是一种强效且选择性的 YAP-TEAD 界面阻断剂，为靶向癌症中的 Hippo 通路改变提供了一种新方法。

IAG933 的发现涉及筛选能够与 TEAD 结合口袋结合的化合物，从而阻止 YAP/TAZ 与 TEAD 之间的结合。这种直接抑制作用与之前针对 TEAD 脂质结合口袋的策略形成对比，提供了一种更特异且可能更有效的调节 YAP/TAZ 活性的方法。 IAG933 对所有四种 TEAD 旁系同源物均表现出高亲和力，导致 YAP 从染色质中被清除，并降低 Hippo 介导的转录，这与肿瘤进展相关。

在临床前研究中，IAG933 在间皮瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，间皮瘤是一种通常由 Hippo 通路改变驱动的癌症。在耐受剂量下，IAG933 治疗可导致肿瘤深度消退，凸显了其作为治疗药物的潜力。此外，将 IAG933 与其他靶向疗法（例如抑制受体酪氨酸激酶或 KRAS 突变的疗法）联合使用，可增强抗肿瘤疗效，这表明 IAG933 可用于联合疗法，以克服各种癌症的耐药机制。

截至2024年，IAG933 正在进行 I 期临床试验，以评估其在患有晚期间皮瘤和其他存在 Hippo 通路特定分子改变的实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。这些试验旨在确定最大耐受剂量，并评估该化合物作为 Hippo 通路失调相关癌症治疗方案的潜力。

IAG933 靶向 YAP/TAZ-TEAD 相互作用，代表了癌症治疗领域的重大进展。YAP/TAZ-TEAD 相互作用是肿瘤信号传导中一个此前颇具挑战性但至关重要的组成部分。它的研发强调了靶向特定分子相互作用对于开发更有效、更精准的癌症治疗方法的重要性。

参考文献

2024. Direct and selective pharmacological disruption of the YAP朤EAD interface by IAG933 inhibits Hippo-dependent and RAS朚APK-altered cancers. Nature Cancer, 5(6).
DOI: 10.1038/s43018-024-00754-9