JNJ-6204
[CAS# 2765264-50-2]

基本信息

• 产品分类: 化学试剂 >> 氘代试剂
• 英文名: JNJ-6204
• 别名: 2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-6,6-bis(trideuteriomethyl)-4,7-dihydropyrazolo[5,1-c][1,4]oxazine
• 产品名称: JNJ-6204
• 分子式: C₁₉H₁₁D₆FN₆O
• 分子量: 370.41
• CAS 登录号: 2765264-50-2
• 分子行输入简码SMILES: [2H]C([2H])([2H])C1(CN2C(=C(C(=N2)C3=NC=C(C=C3)F)C4=C5C=NNC5=NC=C4)CO1)C([2H])([2H])[2H]

发现和应用

JNJ-6204 是一种选择性小分子抑制剂，针对酪蛋白激酶 1δ (CSNK1D) 和酪蛋白激酶 1ε (CSNK1E)，它们属于酪蛋白激酶 1 (CK1) 丝氨酸/苏氨酸激酶家族。这些酶参与调控各种生物过程，包括昼夜节律、Wnt 信号传导、DNA 修复和细胞周期进程。JNJ-6204 的研发旨在开发一种强效的选择性抑制剂，用于探究 CK1 异构体在疾病相关细胞功能中的作用，特别是与昼夜节律或增殖途径失调相关的功能。

该化合物源于靶向药物化学研究，旨在满足对更高异构体选择性和药理学精准度的需求。在生化试验中，JNJ-6204 对 CSNK1D 表现出纳摩尔级抑制作用，并对 CSNK1E 表现出中度抑制作用，表明其具有一定的选择性，能够对这些激酶进行独特的药理学研究。其设计融合了优化 ATP 竞争性结合 CSNK1D 激酶结构域的结构特征，从而实现高亲和力和特异性，同时最大限度地减少与其他激酶的脱靶相互作用。

JNJ-6204 在细胞模型中的应用有助于阐明 CK1 亚型对昼夜节律计时的功能性贡献。CSNK1D 和 CSNK1E 是时钟蛋白磷酸化的关键调控因子，而磷酸化决定了核心昼夜节律蛋白（如 PER 和 CRY）的稳定性、定位和活性。使用 JNJ-6204 抑制这些激酶可导致昼夜节律振荡的相位偏移和周期长度改变，从而证实了它们在昼夜节律调节中的核心作用。这使得 JNJ-6204 成为时间生物学研究中一种有用的化学探针。

除了在昼夜节律研究中的应用外，JNJ-6204 还被用于研究增殖性疾病。CK1 亚型与致癌信号通路有关，尤其与 Wnt/β-catenin 激活有关。通过调节 CK1 活性，JNJ-6204 可能影响 β-catenin 的磷酸化状态和降解，从而可能影响肿瘤模型中的细胞增殖。JNJ-6204 的早期研究已经探究了这些效应，但仍需要进一步的临床前数据来评估其作为治疗药物的潜力。

鉴于CK1参与tau蛋白磷酸化和神经退行性疾病机制，该化合物也显示出作为神经生物学研究工具的潜力。用JNJ-6204抑制CSNK1D可降低某些细胞模型中的tau蛋白过度磷酸化，这表明靶向该激酶可能影响tau蛋白病（例如阿尔茨海默病）的进展。然而，体内研究和全面的药代动力学数据仍然有限。

JNJ-6204通常为体外制剂，其特性使其在实验条件下具有高细胞通透性和稳定性。其活性特征使其能够控制CK1介导的磷酸化事件，这对于解析活细胞中激酶信号传导的时间或空间方面尤为重要。

尽管JNJ-6204尚未进入临床开发阶段，但其高选择性和明确的作用机制使其成为激酶生物学领域中一种强有力的研究化合物。随着对 CK1 亚型在疾病发病机制中的作用的了解不断加深，JNJ-6204 等选择性抑制剂可能会为未来针对这些激酶的更精确、更安全的治疗候选药物的设计提供参考。

参考文献

2024. Structure-Based Optimization of Selective and Brain Penetrant CK1d Inhibitors for the Treatment of Circadian Disruptions. ACS Medicinal Chemistry Letters, 15(4).
DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00523