沃纳综合征解旋酶蛋白
[CAS# 2869954-34-5]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> DNA损伤
• 英文名: Werner syndrome RecQ helicase-IN-1
• 别名: HRO761; N-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-5-ethyl-6-[4-(5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl)piperazin-1-yl]-7-oxo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-4-yl]acetamide
• 产品名称: 沃纳综合征解旋酶蛋白
• 分子式: C₃₁H₃₁ClF₃N₉O₅
• 分子量: 702.08
• CAS 登录号: 2869954-34-5
• 分子行输入简码SMILES: CCC1=C(C(=O)N2C(=NC(=N2)C3=CCOCC3)N1CC(=O)NC4=C(C=C(C=C4)C(F)(F)F)Cl)N5CCN(CC5)C(=O)C6=NC=NC(=C6O)C

物理化学性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 折射率: 1.695 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

沃纳综合征RecQ解旋酶-IN-1，又名HRO761，是一种选择性小分子抑制剂，靶向沃纳综合征ATP依赖性解旋酶（WRN）。WRN是一种DNA解旋酶和核酸外切酶，在维持基因组完整性方面发挥着关键作用。WRN属于RecQ解旋酶家族，参与DNA复制、重组、修复和端粒维护。WRN的功能丧失突变会导致沃纳综合征，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是过早衰老和易患癌症。然而，WRN的药物抑制并非旨在治疗该综合征，而是利用某些肿瘤类型对WRN的依赖性。

WRN已成为高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症的合成致死靶点，MSI-H是DNA错配修复（MMR）系统缺陷的分子标志。 MSI-H 肿瘤在重复 DNA 序列中积累突变，并依赖 WRN 解旋酶活性来管理 DNA 二级结构并维持基因组稳定性。在缺乏 WRN 功能的情况下，MSI-H 细胞会遭受灾难性的 DNA 损伤和细胞死亡，而这种脆弱性对微卫星稳定 (MSS) 细胞的影响并不显著。这种选择性促使人们开发 WRN 抑制剂，作为一种靶向方法，以利用 MSI-H 癌症的遗传缺陷。

沃纳综合征 RecQ 解旋酶-IN-1 被开发用于选择性结合 WRN 解旋酶结构域，从而破坏其催化活性。它诱导 MSI-H 肿瘤细胞中的复制应激和双链 DNA 断裂，从而引发细胞周期停滞和细胞凋亡。在临床前模型中，该化合物对 MSI-H 结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌细胞系表现出显著的抗肿瘤活性。此外，该抑制剂治疗导致WRN蛋白水平呈剂量依赖性降低，这表明该化合物不仅抑制了该解旋酶蛋白，而且还使其不稳定。

使用异种移植模型进行的体内研究进一步验证了WRN抑制作为抗癌策略的潜力。口服沃纳综合征RecQ解旋酶-IN-1可抑制植入MSI-H肿瘤的小鼠的肿瘤生长，且在正常组织中观察到的毒性极小。这些发现支持了该化合物的治疗指数及其对MSI-H癌症的特异性。

鉴于这些临床前研究结果的有效性，临床开发已取得进展。沃纳综合征RecQ解旋酶-IN-1目前正在针对携带MSI-H生物标志物的晚期实体瘤患者的早期临床试验中进行评估。这些试验的目标包括确定安全性、确定推荐的扩增剂量以及评估药代动力学和早期疗效指标。入组标准侧重于已确诊MSI-H状态且无标准治疗方案的癌症。

WRN 作为合成致死靶点的发现拓宽了精准肿瘤学的前景，为利用肿瘤特异性弱点提供了新的机遇。沃纳综合征 RecQ 解旋酶-IN-1 是一种合理设计的治疗药物，利用了这一弱点，有望为难治性 MSI-H 恶性肿瘤患者带来有意义的临床获益。正在进行的临床试验预计将进一步明确该化合物的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，为潜在的监管审批和临床应用奠定基础。