RMC-9805
[CAS# 2922732-54-3]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> G蛋白偶联受体（GPCR 和 G蛋白）
• 英文名: RMC-9805
• 别名: KRAS G12D inhibitor 18; (2S)-2-cyclopentyl-2-[(5S)-2-[(2R,3R)-3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl]-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl]-N-[(6S,8S,14S)-21-[5-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-[(1S)-1-methoxyethyl]pyridin-3-yl]-18,18-dimethyl-9,15-dioxo-22-(2,2,2-trifluoroethyl)-5,16-dioxa-2,10,22,28-tetrazapentacyclo[18.5.2.12,6.110,14.023,27]nonacosa-1(26),20,23(27),24-tetraen-8-yl]acetamide
• 产品名称: RMC-9805
• 分子式: C₆₃H₈₈F₃N₁₁O₇
• 分子量: 1168.44
• CAS 登录号: 2922732-54-3
• 分子行输入简码SMILES: C[C@@H](C1=C(C=C(C=N1)N2CCN(CC2)C3CC3)C4=C5CC(COC(=O)[C@@H]6CCCN(N6)C(=O)[C@H](C[C@H]7CN(CCO7)C8=CC5=C(N4CC(F)(F)F)C=C8)NC(=O)[C@H](C9CCCC9)N1CC[C@@]2(C1)CCN(C2)C(=O)[C@H]1[C@H](N1C)C1CC1)(C)C)OC

物理化学性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 折射率: 1.697 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Danger
• 危害标签: H302-H318-H410
• 防护标签: P273-P280-P301+P312+P330-P305+P351+P338+P310
• 危险品运输编号: UN 3077

发现和应用

RMC-9805 是一种小分子治疗药物，旨在选择性抑制 KRAS G12D 突变。KRAS G12D 突变是 KRAS 基因中常见的致癌突变。KRAS 基因编码一种小 GTP 酶蛋白，在调节细胞增殖、分化和存活的信号通路中起着关键作用。KRAS 12 位密码子的突变，例如甘氨酸被天冬氨酸取代 (G12D)，会导致 KRAS 蛋白的组成性激活，从而导致细胞生长失控，并引发多种癌症，尤其是胰腺导管腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

Revolution Medicines 多年来一直致力于直接靶向 KRAS 突变的研究，而 RMC-9805 的开发正是这项历来颇具挑战性的任务，因为该蛋白对 GTP/GDP 具有高亲和力，且缺乏合适的结合位点。RMC-9805 属于一类被称为 RAS(ON) 抑制剂的化合物。与早期试图抑制非活性GDP结合形式的KRAS的策略不同，RMC-9805旨在选择性地与KRAS G12D的活性GTP结合构象结合。这种机制使该化合物能够特异性地抑制携带突变的癌细胞的信号传导活性，而不会影响表达野生型KRAS的正常细胞。

RMC-9805的设计采用了共价结合策略，使其能够与GTP结合的KRAS G12D蛋白中12位的突变残基形成稳定、不可逆的键。这种靶向相互作用赋予了该分子高特异性和高效力。在KRAS G12D突变肿瘤异种移植模型中的临床前研究表明，RMC-9805可显著诱导肿瘤消退，从而验证了其生物活性和治疗潜力。这些结果促使开展临床试验，以评估其在人体中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤疗效。

该化合物进入临床开发阶段，是旨在满足 KRAS G12D 突变癌症患者未满足医疗需求的更广泛努力的一部分。RMC-9805 目前正在进行一项首次人体 I/Ib 期临床试验，招募携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤患者。该试验将包括剂量递增和扩展队列，以确定进一步临床研究的推荐剂量并探索初步疗效信号。患者群体包括在既往治疗方案中出现疾病进展的胰腺癌、结直肠癌和肺癌患者。

RMC-9805 的主要治疗应用之一是胰腺导管腺癌，超过 90% 的病例存在 KRAS 突变，其中 G12D 突变最为常见。由于诊断较晚且治疗方案有限，该疾病的预后仍然不佳。 RMC-9805 通过直接靶向该癌症中致癌突变驱动因素，为治疗提供了一种潜在的新途径。同样，该化合物也正在非小细胞肺癌和结直肠癌中进行研究，在这些癌症中也发现了 KRAS G12D 突变，尽管其发生率低于胰腺癌。

在早期临床观察中，RMC-9805 在已接受过治疗的晚期癌症患者中显示出肿瘤消退和疾病控制的迹象。其安全性符合靶向治疗的预期，副作用（包括胃肠道症状和皮肤相关不良事件）可控。这些发现支持持续的临床开发，并表明 RMC-9805 可能成为针对 KRAS 突变癌症的精准肿瘤学策略的重要组成部分。

通过选择性抑制活性状态下的 KRAS G12D，RMC-9805 代表了直接靶向致癌 RAS 蛋白的重大进展。其研发体现了药物研发领域的持续创新，旨在攻克此前无法用药的靶点，并为基因定义的恶性肿瘤患者拓展治疗选择。RMC-9805 在临床试验中的持续评估将决定其在未来癌症治疗方案中的作用，以及其改善侵袭性和耐药性肿瘤患者预后的潜力。