鲁比前列酮
[CAS# 333963-40-9]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 跨膜转运蛋白 >> 胆固醇酯转移蛋白激活剂
• 英文名: Lubiprostone
• 别名: (2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-Difluoropentyl)-2-hydroxy-6-oxo-3,4,4a,5,7,7a-hexahydrocyclopenta[b]pyran-5-heptanoic acid
• 产品名称: 鲁比前列酮; 鲁比前列素; (2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代-3,4,4a,5,7,7a-六氢环戊并[b]吡喃-5-庚酸
• 分子式: C₂₀H₃₂F₂O₅
• 分子量: 390.46
• CAS 登录号: 333963-40-9
• EC 号码: 603-977-7
• 分子行输入简码SMILES: CCCCC([C@]1(CC[C@H]2[C@H](O1)CC(=O)[C@@H]2CCCCCCC(=O)O)O)(F)F

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 532.3±50.0 ºc 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 275.7±30.1 ºc (计算值)^*
• 折射率: 1.486 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P280-P301+P312-P302+P352-P305+P351+P338

发现和应用

鲁比前列酮是一种合成的双环脂肪酸衍生物，属于前列腺素E1 (PGE1) 类似物，用于治疗成人慢性便秘、便秘型肠易激综合征 (IBS-C) 和阿片类药物引起的便秘。它是在研究能够调节上皮细胞离子转运而不产生天然前列腺素相关全身效应的前列腺素衍生物的过程中发现的。其作用机制涉及选择性激活胃肠道上皮细胞顶膜上的 II 型氯离子通道 (ClC-2)，从而促进氯离子分泌到肠腔。这种氯离子的移动通过渗透作用将水分吸入肠腔，软化粪便并增加肠道蠕动。

鲁比前列酮的发现源于对前列腺素E1类似物的构效关系研究，旨在增强局部胃肠道活性，同时最大限度地减少全身吸收。鲁比前列酮的化学设计包含一个双环结构，其中羟基的位置经过精心设计，以维持氯离子通道的活性和选择性。药代动力学研究表明，口服给药后全身暴露量极低，因为该化合物在胃肠道局部发挥作用。其代谢主要通过胃肠道的氧化还原反应，药物主要经粪便排泄。

临床开发包括临床前研究，这些研究证实了鲁比前列酮在上皮细胞模型和便秘动物模型中能够促进氯离子分泌。电生理学研究证实，鲁比前列酮刺激氯离子电流独立于环磷酸腺苷（cAMP）通路，这使其在机制上区别于其他通过CFTR通道发挥作用的促分泌剂。这些发现支持将其用作局部作用的肠道促分泌剂，而不会产生显著的心血管或全身性前列腺素效应。

随机、双盲、安慰剂对照临床试验证实，鲁比前列酮可有效改善自发性排便频率、粪便性状和患者报告的结局。在慢性特发性便秘患者中，鲁比前列酮可增加每周完全自发性排便次数，减少排便费力，并缓解腹部不适。在便秘型肠易激综合征（IBS-C）患者中开展的类似研究表明，鲁比前列酮可改善女性患者的症状，包括缓解腹胀和腹痛。对于阿片类药物引起的便秘，鲁比前列酮也可改善接受长期阿片类药物治疗患者的排便习惯，且不影响阿片类药物的镇痛效果。

鲁比前列酮通常耐受性良好，最常见的不良反应是恶心和腹泻。其他较少见的不良反应包括头痛和腹胀。与全身性前列腺素类似物相比，其局部作用机制使其具有良好的安全性。鲁比前列酮的研发为设计靶向上皮离子通道而非经典前列腺素受体的前列腺素衍生物树立了先例，从而拓展了便秘相关疾病的治疗选择。

参考文献

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Camilleri M, Bharucha AE, Ueno R, Burton D, Thomforde GM, Baxter K, McKinzie S, Zinsmeister AR (2006) Effect of a selective chloride channel activator, lubiprostone, on gastrointestinal transit, gastric sensory, and motor functions in healthy volunteers. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology 290 G942-G947 DOI: 10.1152/ajpgi.00264.2005

Bassil AK, Borman RA, Jarvie EM, McArthur-Wilson RJ, Weston J, Lee K, Sanger GJ (2008) Activation of prostaglandin EP receptors by lubiprostone in rat and human stomach and colon. British Journal of Pharmacology 154 126-135 DOI: 10.1038/bjp.2008.84