尼达尼布
[CAS# 656247-17-5]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 呼吸系统用药 >> 其它呼吸系统用药
• 英文名: Nintedanib
• 别名: Vargatef; BIBF 1120; methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate
• 产品名称: 尼达尼布
• 分子式: C₃₁H₃₃N₅O₄
• 分子量: 539.62
• CAS 登录号: 656247-17-5
• EC 号码: 809-588-0
• 分子行输入简码SMILES: CN1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C2=CC=C(C=C2)N=C(C3=CC=CC=C3)C4=C(NC5=C4C=CC(=C5)C(=O)OC)O

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 742.2±60.0 ºc 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 402.7±32.9 ºc (计算值)^*
• 溶解度: dmso 50 mg/mL, water <1 mg/mL (实验值)
• 折射率: 1.658 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS05;GHS06;GHS08 Danger
• 危害标签: H301-H315-H318-H361-H372
• 防护标签: P201-P202-P260-P264-P270-P280-P301+P310+P330-P302+P352-P305+P351+P338+P310-P308+P313-P332+P313-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	1	H372
急性毒性	Acute Tox.	3	H301
生殖毒性	Repr.	2	H361
严重眼损伤	Eye Dam.	1	H318
生殖毒性	Repr.	1B	H360
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	2	H373
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
急性毒性	Acute Tox.	4	H302
眼刺激	Eye Irrit.	2A	H319
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335

发现和应用

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，因其在治疗特发性肺纤维化 (IPF) 和某些类型癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）中的作用而备受瞩目。从化学角度来看，尼达尼布是一种双吲哚酮衍生物，可选择性靶向多种受体酪氨酸激酶 (RTK)，包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR 1-3)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR α 和 β) 以及成纤维细胞生长因子受体 (FGFR 1-3)。尼达尼布的发现是开发多靶点激酶抑制剂的一项努力，该抑制剂能够干扰与血管生成、纤维化和肿瘤进展相关的信号通路。

尼达尼布的开发始于21世纪初，采用基于结构的药物设计策略，旨在开发一种强效、口服生物利用度高、对血管生成和纤维化信号通路具有高选择性的抑制剂。临床前研究表明，尼达尼布在动物模型中可有效抑制内皮细胞增殖、成纤维细胞活化和肿瘤生长。其多靶点作用机制可同时阻断多个信号级联，减少信号冗余，并克服单靶点抑制剂常见的代偿机制。

药理学上，尼达尼布与酪氨酸激酶的ATP结合位点结合，阻止下游信号分子的磷酸化。在特发性肺纤维化的背景下，这种抑制作用可减少成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积，从而减缓肺纤维化的进展。在肿瘤学应用中，尼达尼布通过阻断VEGFR介导的信号传导来抑制肿瘤血管生成，从而减少肿瘤血管形成和生长。该化合物口服给药，生物利用度适中，组织分布广泛，主要通过酯酶和细胞色素P450酶（尤其是CYP3A4）代谢。

临床上，尼达尼布已获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）、系统性硬化症相关间质性肺疾病，以及作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）联合治疗的一部分。在IPF治疗中，尼达尼布已被证明可以降低用力肺活量下降的速度，在减缓病情进展方面表现出显著的疗效。其副作用通常可控，最常见的不良事件是胃肠道不适和肝酶升高。该化合物的药代动力学允许每日两次给药，并且可以在密切监测下与其他抗纤维化或抗癌药物联合使用。

从化学合成角度来看，尼达尼布是通过一系列缩合、酰化和环化反应生成的，这些反应构建了双吲哚啉酮骨架，并引入了与激酶结合的关键取代基。通过严格控制反应条件、溶剂选择和纯化工艺，可以获得高纯度的晶体。最终的药物制剂通常为口服胶囊，其中含有活性成分以及赋形剂，以确保稳定性、溶解性和生物利用度。

尼达尼布的发现和应用体现了现代药物研发中药物化学、药理学和临床研究的融合。其多靶点激酶抑制方法拓展了纤维化肺疾病和某些恶性肿瘤的治疗选择，同时正在进行的研究也在持续探索其在其他治疗适应症中的潜力。该化合物仍然是设计同时靶向多种疾病相关通路的小分子抑制剂的基准。