西布拉诺帕多
[CAS# 863513-91-1]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抗生素类药物
• 英文名: Cebranopadol
• 别名: (1alpha,4beta)-6'-Fluoro-4',9'-dihydro-N,N-dimethyl-4-phenylspiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine; GRT 6005
• 产品名称: 西布拉诺帕多
• 分子式: C₂₄H₂₇FN₂O
• 分子量: 378.48
• CAS 登录号: 863513-91-1
• 分子行输入简码SMILES: CN(C)C1(CCC2(CC1)C3=C(CCO2)C4=C(N3)C=CC(=C4)F)C5=CC=CC=C5

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 547.5±50.0 ºC 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 284.9±30.1 ºC (计算值)^*
• 溶解度: 10 mm (dmso), 100 mm (乙醇) (实验值)
• 折射率: 1.644 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GH07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

西布拉诺帕多是一种强效镇痛化合物，旨在结合对经典阿片受体和痛敏肽/孤啡肽 (NOP) 受体的作用，旨在提供强效镇痛，且副作用比传统阿片类药物更少。其设计基于 μ 阿片受体 (MOP) 和 NOP 受体的共同激活概念，旨在实现协同镇痛，同时减轻典型的阿片类药物副作用。

西布拉诺帕多的发现最早发表于 2014 年的一篇 ACS 药物化学快报文章中，该文章将其设计为“同类首创的强效镇痛药，对痛敏肽/孤啡肽 FQ 和阿片受体均具有激动活性”。在该研究中，作者表征了其对多种受体亚型的结合亲和力和功能性激动作用，展示了其混合特性。后续药理学和临床前研究证实，西布拉诺帕多可作为MOP和δ阿片受体的完全激动剂，以及NOP和κ阿片受体的部分激动剂，这使其成为独特的药理学领域。其中枢渗透性和口服生物利用度使其成为治疗慢性疼痛的有希望的候选药物。

西布拉诺帕多的临床前评估表明，在动物模型中具有持久的镇痛作用。在啮齿动物中，单次给药即可产生持续数小时的镇痛作用，其持续时间超过同等剂量的经典阿片类药物。西布拉诺帕多对各种疼痛类型均表现出疗效，包括急性伤害性疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛和癌症相关疼痛。在许多模型中，西布拉诺帕多在神经性疼痛中表现出比在急性伤害性疼痛中更强的疗效，这一点值得关注，因为神经性疼痛通常对标准阿片类药物具有耐药性。重要的是，在动物试验中，与等剂量镇痛的吗啡相比，西布拉诺帕多表现出更低的呼吸抑制和依赖风险，这可能与其NOP受体活性有关，NOP受体活性可以抵消MOP激活的一些不良反应。

动物药代动力学和安全性研究以及早期人体试验表明，西布拉诺帕多吸收迅速、分布广泛，半衰期较长，适合每日一次给药。口服制剂可达到稳定的药物浓度，并具有持续镇痛作用。安全性测试，尤其是在啮齿动物中的测试，表明其副作用可耐受：在平衡和运动协调试验中，有效镇痛剂量的西布拉诺帕多未显示明显的功能障碍。在同等镇痛条件下，西布拉诺帕多对呼吸参数的抑制程度低于传统阿片类药物，这支持了其治疗前景。

临床上，西布拉诺帕多已进入人体试验阶段。在一项针对慢性腰痛患者的II期随机双盲研究中，与安慰剂相比，西布诺帕多（每日一次，每次200、400或600 μg）剂量显示出统计学上显著的疼痛减轻效果，且与作为阳性对照的他喷他多（tapentadol）的疗效相当。达到目标剂量的患者耐受性尚可，但较高剂量在剂量滴定过程中治疗中断率略有增加。该化合物在这些试验中也显示出对睡眠和功能结局的良好影响。此外，早期临床经验表明，西布诺帕多可能在镇痛的同时降低经典阿片类药物副作用的发生率，尽管详细的长期安全性和滥用风险评估仍在进行中。

西布诺帕多主要用于疼痛管理，重点关注慢性疼痛、神经性疼痛、炎症性和癌症疼痛综合征。其作为NOP/阿片类药物双重激动剂的设计旨在使其适合长期使用，并减少耐受性、依赖性和呼吸抑制等副作用。此外，其在成瘾实验模型中的应用也正在探索中：在啮齿动物可卡因自我给药的研究中，西布诺帕多尔减少了可卡因的摄入，这表明它通过NOP和阿片受体作用影响奖赏通路。

由于其新颖的作用机制，西布诺帕多尔代表了一类新型镇痛药，将传统阿片类药物药理学与NOP调节相结合。虽然它在早期试验中已显示出良好的疗效和安全性，但其最终的临床应用将取决于更大规模、长期的研究，以评估其持续的镇痛益处、安全性、滥用可能性以及相对于现有镇痛药的比较优势。

参考文献

Schunk S, Hoffmann C, Huber W, et al (2014) Discovery of a potent analgesic NOP and opioid receptor agonist: cebranopadol. ACS Medicinal Chemistry Letters 5(8). DOI: 10.1021/ml500117c

Linz K, Brackemeyer J, Matthes HWD, et al (2014) Cebranopadol: novel dual opioid/NOP receptor agonist analgesic. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 42(1). DOI: 10.1111/jcpt.12461

Fantinati A, La Regina G, Casalesi M, et al (2017) A diastereoselective synthesis of cebranopadol, a novel analgesic. Scientific Reports 7. DOI: 10.1038/s41598-017-02502-9