OSI-906
[CAS# 867160-71-2]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 蛋白酪氨酸激酶
• 英文名: OSI-906
• 别名: Linsitinib; cis-3-[8-Amino-1-(2-phenyl-7-quinolinyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methylcyclobutanol
• 产品名称: OSI-906; Linsitinib; 顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇
• 分子式: C₂₆H₂₃N₅O
• 分子量: 421.49
• CAS 登录号: 867160-71-2
• 分子行输入简码SMILES: CC1(CC(C1)C2=NC(=C3N2C=CN=C3N)C4=CC5=C(C=C4)C=CC(=N5)C6=CC=CC=C6)O

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 折射率: 1.748 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302
• 防护标签: P280-P305+P351+P338

发现和应用

OSI-906，又名林赛替尼，是一种专门针对胰岛素样生长因子1受体 (IGF-1R) 和胰岛素受体 (IR) 的小分子抑制剂。这些受体酪氨酸激酶通常与癌细胞增殖、存活和耐药性有关。OSI-906 旨在同时干扰这两种受体，从而破坏下游信号通路，例如 PI3K/AKT 和 MAPK 通路，这些通路在肿瘤发生中起着至关重要的作用。

OSI-906 的发现是开发针对肿瘤细胞代谢和增殖信号传导的双靶向疗法的更广泛努力的一部分。与一些早期的选择性 IGF-1R 抑制剂不同，OSI-906 能够高亲和力地同时与 IGF-1R 和 IR 结合，从而提供更广泛的抑制谱，这在 IR 信号传导补偿 IGF-1R 阻断的癌症中尤为重要。从结构上看，OSI-906 是一种口服生物利用的小分子，有利于其在临床前和临床环境中的应用。

临床前研究表明，OSI-906 可有效降低癌细胞系中 IGF-1R 和 IR 的磷酸化，从而降低细胞增殖并促进细胞凋亡。包括结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌在内的肿瘤异种移植模型在接受 OSI-906 治疗后，肿瘤出现消退或生长抑制。这些发现促使开展临床试验以评估其在人体中的治疗潜力。

在早期临床试验中，OSI-906 作为单药疗法在晚期实体瘤患者中进行了测试。该化合物显示出可控的安全性，常见的不良事件包括疲劳、恶心、高血糖和偶发的胃肠道不适。剂量限制性毒性主要与代谢有关，这与预期一致，因为胰岛素受体参与了血糖调节。尽管如此，OSI-906 还是确定了最大耐受剂量，药代动力学分析显示其可接受的半衰期有利于每日两次口服给药。

后续的 II 期试验研究了 OSI-906 在特定癌症适应症中的疗效，包括肾上腺皮质癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。在肾上腺皮质癌中，观察到了一些临床反应，尤其是在肿瘤显示 IGF-2 过表达（该恶性肿瘤的特征性特征）的患者中。在结直肠癌和肺癌中，疗效结果不太乐观，仅在一小部分患者中观察到有限的客观反应和病情稳定。

除实体瘤外，OSI-906 还在多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤中进行了评估。其基本原理是基于 IGF-1R 参与骨髓瘤细胞存活和耐药性的证据。在这些情况下，OSI-906 既作为单药疗法，也与成熟药物联合使用。然而，由于临床成功率有限，OSI-906 在血液系统癌症领域的进一步发展并未得到广泛关注。

OSI-906 的双重抑制方法既带来了机遇，也带来了挑战。虽然同时靶向 IGF-1R 和 IR 提高了其强大的抗肿瘤活性潜力，但也增加了代谢副作用的风险，尤其是高血糖症。这需要密切监测患者，有时还需要使用辅助疗法来控制血糖水平。尽管如此，该化合物证明了双重抑制可能是一种可行的治疗策略，并为 IGF-1R/IR 信号传导抑制的药理学研究提供了宝贵的见解。

OSI-906 尚未获得监管部门批准用于常规临床，其开发也已基本停止。然而，它仍然是 IGF-1R/IR 抑制研究中的重要分子，并在靶向癌症治疗的研究中继续被引用。该化合物有助于更深入地了解受体酪氨酸激酶信号网络内的补偿机制，并强调了基于生物标志物的患者选择在靶向治疗开发中的重要性。

参考文献

2007. A novel, potent, and selective insulin-like growth factor-I receptor kinase inhibitor blocks insulin-like growth factor-I receptor signaling in vitro and inhibits insulin-like growth factor-I receptor杁ependent tumor growth in vivo. Molecular Cancer Therapeutics, 6(8).
DOI: 10.1158/1535-7163.mct-07-0070

2009. Discovery of OSI-906: A Selective and Orally Efficacious Dual Inhibitor of the IGF-1 Receptor and Insulin Receptor. Future Medicinal Chemistry, 1(6).
DOI: 10.4155/fmc.09.89

2010. Exciting New Targets in Lung Cancer Therapy: ALK, IGF-1R, HDAC, and Hh. Current Treatment Options in Oncology, 11(1-2).
DOI: 10.1007/s11864-010-0120-6