ABT 263
[CAS# 923564-51-6]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2 抑制剂
• 英文名: ABT 263
• 别名: 4-[4-[[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl]-1-piperazinyl]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylthio)methyl]propyl]amino]-3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl]sulfonyl]benzamide
• 产品名称: ABT 263
• 分子式: C₄₇H₅₅ClF₃N₅O₆S₃
• 分子量: 974.61
• CAS 登录号: 923564-51-6
• 分子行输入简码SMILES: CC1(CCC(=C(C1)CN2CCN(CC2)C3=CC=C(C=C3)C(=O)NS(=O)(=O)C4=CC(=C(C=C4)N[C@H](CCN5CCOCC5)CSC6=CC=CC=C6)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C7=CC=C(C=C7)Cl)C

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 溶解度: 10mm DMSO中 (实验值)
• 折射率: 1.655 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

ABT-263，又名纳维托克（navitoclax），是一种靶向B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白家族成员的小分子抑制剂。这些蛋白是凋亡途径的关键调控因子，而凋亡途径控制着程序性细胞死亡。ABT-263旨在通过过表达抗凋亡Bcl-2家族蛋白来恢复癌细胞的自然细胞死亡过程，从而避免癌细胞凋亡。该化合物由雅培实验室（现为艾伯维旗下公司）的科学家研发，旨在开发针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的靶向疗法。

ABT-263的发现是在ABT-737的早期研究基础上进行的。ABT-737是一种强效的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，已显示出强大的临床前活性，但缺乏口服生物利用度。 ABT-263 被设计为 ABT-737 的口服生物可利用衍生物，保留了其对抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL 和 Bcl-w 的结合亲和力。这些蛋白通过结合并阻断促凋亡因子（例如 Bim、Bad 和 Bid）来促进癌细胞存活，从而阻止胱天蛋白酶的激活和细胞死亡。ABT-263 可破坏这些相互作用，释放促凋亡蛋白并启动内在凋亡途径。

在临床前模型中，ABT-263 显示出对多种恶性肿瘤的强效抗肿瘤活性，尤其针对血液系统癌症，例如慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL)。这些癌症类型通常表现出 Bcl-2 蛋白的过表达，因此对 Bcl-2 抑制尤其敏感。该化合物也在实体瘤（包括小细胞肺癌和某些乳腺癌亚型）中进行了测试，但由于Bcl-2家族蛋白表达的差异，其在这些情况下的疗效较为有限。

ABT-263临床开发中遇到的主要限制之一是靶向毒性，尤其是血小板减少症。这种不良反应的产生是因为血小板严重依赖Bcl-xL存活。ABT-263抑制Bcl-xL会导致血小板计数迅速且呈剂量依赖性下降，这限制了最大耐受剂量并使长期治疗变得复杂。尽管如此，该药物在患者体内仍显示出明显的生物活性，包括降低肿瘤负荷和增加恶性细胞凋亡率。

为了解决血小板减少症的问题，研究人员开发了一种选择性更高的Bcl-2抑制剂ABT-199（维奈克拉），它可以抑制Bcl-xL，从而降低血小板毒性的风险。维奈克拉现已获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和急性髓系白血病，这充分表明了 ABT-263 的原始研究在指导临床成功药物开发方面的价值。

ABT-263 仍在各种实验和临床环境中持续研究。它与化疗、靶向治疗和放疗联合使用，以增强抗肿瘤疗效。此类联合疗法的原理在于 ABT-263 能够降低癌细胞的凋亡阈值，使其更容易接受其他治疗方式。此外，它还被用作研究凋亡机制、耐药性以及 Bcl-2 家族蛋白在肿瘤生物学中作用的工具。

该化合物的抗衰老活性（即选择性清除衰老细胞）也得到了评估。在衰老研究中，ABT-263 已用于动物模型，以证明清除衰老细胞可以改善组织功能并延缓与年龄相关的病变。这为纳维托克（navitoclax）的非肿瘤学应用开辟了可能性，尽管此类用途仍在研究中，且需要对其安全性和有效性进行仔细评估。

ABT-263 是靶向癌症治疗发展的重要里程碑。其设计和作用机制彰显了旨在重新激活细胞凋亡等基本细胞过程的合理药物开发的潜力。尽管其临床应用仍面临挑战，尤其是由于其血液学毒性，但 ABT-263 将继续为下一代 Bcl-2 家族抑制剂的开发提供参考，并有望增强抗癌治疗手段。

参考文献

2012. SS18-SSX2 and the mitochondrial apoptosis pathway in mouse and human synovial sarcomas. Oncogene, 32(22).
DOI: 10.1038/onc.2012.247

2020. Aurora A Kinase Inhibition Destabilizes PAX3-FOXO1 and MYCN and Synergizes with Navitoclax to Induce Rhabdomyosarcoma Cell Death. Cancer Research, 80(4).
DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-1479

2021. Antagonizing the spindle assembly checkpoint silencing enhances paclitaxel and Navitoclax-mediated apoptosis with distinct mechanistic. Scientific Reports, 11(1).
DOI: 10.1038/s41598-021-83743-7