N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
[CAS# 1421373-65-0]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 蛋白酪氨酸激酶
• 产品名称: N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
• 英文名: N-[2-[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-2-propenamide
• 别名: osimertinib
• 分子式: C₂₈H₃₃N₇O₂
• 分子量: 499.61
• CAS 登录号: 1421373-65-0
• 分子行输入简码SMILES: CN1C=C(C2=CC=CC=C21)C3=NC(=NC=C3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 溶解度: 100 mM H2O中, 75 mM in DMS (实验值)
• 折射率: 1.618 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

发现和应用

N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺是一种合成小分子，旨在选择性抑制特定的细胞内激酶。该化合物结构复杂，包含多个药理学相关的功能基团和??杂环骨架，这些功能基团和??骨架决定了其生物活性和分子识别特性。

该化合物的分子结构包括一个在多个位置被取代的中心苯环，构成分子的核心。在苯环的4位，一个甲氧基基团增强了亲脂性，并可能参与生物靶标内的氢键相互作用。在苯环的5位，一个[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基取代，形成了一个双杂芳环体系。该吲哚-嘧啶片段在分子结合中起着关键作用，尤其是在模拟激酶活性位点中的ATP或核苷酸底物时。吲哚环体系通常有助于π-π堆积或疏水相互作用，而嘧啶部分可以通过氢键配位或充当氢键受体。

苯环的2位与一个柔性的二甲氨基乙基甲氨基链相连。该侧链为分子引入了极性碱性官能团，增强了水溶性，并有助于形成良好的药代动力学特性。该部分在药物设计中经常用于调节生物利用度和膜通透性，同时提供与酶结合位点中酸性残基发生离子相互作用的潜力。

在分子的酰胺末端，2-丙烯酰胺（丙烯酰胺）基团通过苯胺型键连接。该功能基团能够作为迈克尔受体发挥作用，从而赋予靶蛋白中亲核残基（例如半胱氨酸）不可逆的结合特性。然而，在这种特定情况下，丙烯酰胺部分更有可能被掺入以微调构象刚性和结合方向，而不是作为反应性弹头，这取决于具体的生化靶标。

该化合物的结构与一类激酶抑制剂相关，这些抑制剂因其能够阻断与各种癌症相关的异常信号通路而开发。具体而言，杂芳族骨架与取代苯胺和酰胺尾的组合是靶向受体酪氨酸激酶（例如RET、VEGFR或EGFR）的抑制剂的特征。此类分子通过占据激酶结构域的ATP结合位点发挥作用，从而阻止参与细胞增殖、迁移和存活的下游信号分子的磷酸化。

通过酶促分析、细胞实验和X射线晶体学等结构研究，评估此类设计化合物的结合亲和力和选择性。吲哚和嘧啶基团的存在使其能够与激酶活性位点的关键残基发生强的非共价相互作用，从而产生强效抑制作用。药物化学优化工作通常侧重于增强药效学和药代动力学特性、最大限度地减少脱靶效应以及提高代谢稳定性。

在临床前研究中，此类化合物可能在异种移植模型或携带激活突变或特定激酶过表达的患者来源细胞中显示出抑制肿瘤生长的功效。此类抑制剂的临床开发通常在评估其在相关模型中的生物利用度、毒性特征和治疗指数后进行。

N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺是一种合理设计的小分子，具有多取代的支架，可高特异性地与靶激酶结构域结合并调节其活性以达到治疗目的。

参考文献

2017. Characterization of In Vivo Resistance to Osimertinib and JNJ-61186372, an EGFR/Met Bispecific Antibody, Reveals Unique and Consensus Mechanisms of Resistance. Molecular Cancer Therapeutics, 16(11).
DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0413

2020. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet Oncology, 21(3).
DOI: 10.1016/s1470-2045(19)30785-5

2021. Exosome-based detection of EGFR T790M in plasma and pleural fluid of prospectively enrolled non-small cell lung cancer patients after first-line tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer Cell International, 21(1).
DOI: 10.1186/s12935-021-01761-x