CA-074 甲酯
[CAS# 147859-80-1]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 蛋白酶体
• 产品名称: CA-074 甲酯
• 英文名: CA-074 methyl ester
• 别名: L-trans-Epoxysuccinyl-isoleucyl-proline methyl ester propylamide; L-trans-Epoxysuccinyl-Ile-Pro-OMe propylamide; (L-3-trans-(Propylcarbamyl)oxirane-2-carbonyl)-L-isoleucyl-L-proline methyl ester
• 分子式: C₁₉H₃₁N₃O₆
• 分子量: 397.47
• 蛋白质序列: IP
• CAS 登录号: 147859-80-1
• 分子行输入简码SMILES: CCCNC(=O)[C@@H]1[C@H](O1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)OC

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 666.3±55.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 356.8±31.5 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.52 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

CA-074 甲酯是一种强效的、可透过细胞膜的溶酶体半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B抑制剂。组织蛋白酶B属于木瓜蛋白酶样家族，参与多种细胞过程，包括蛋白质降解、抗原呈递和细胞死亡。它是 CA-074 的甲酯衍生物，旨在通过增强亲脂性来改善细胞摄取，同时保留对组织蛋白酶B的抑制活性。

CA-074 最初被发现是一种高选择性、不可逆的组织蛋白酶B抑制剂，与相关蛋白酶（如组织蛋白酶L、H和S）的交叉反应性极低。然而，其细胞不通透性限制了其在细胞内功能研究中的应用。CA-074 甲酯的开发解决了这一限制，使研究人员能够探索组织蛋白酶B在各种生理和病理背景下的细胞内作用，例如神经退行性病变、炎症、癌症进展和细胞凋亡。

甲酯修饰使该化合物能够更有效地穿过细胞膜。进入细胞后，酯酶会裂解甲酯，再生出活性的CA-074形式，然后与组织蛋白酶B的活性位点半胱氨酸共价结合。这种机制导致酶的选择性和不可逆失活，为解析组织蛋白酶B在复杂细胞环境中的具体作用提供了强有力的工具。

CA-074甲酯的一个重要应用是神经生物学研究，它已被用于评估组织蛋白酶B在缺血性或创伤性脑损伤后神经元死亡中的作用。用CA-074甲酯抑制组织蛋白酶B已被证明可以减少神经元损伤，这表明这种蛋白酶在介导溶酶体膜通透化和随后的细胞死亡级联反应中发挥作用。

在癌症生物学中，已知组织蛋白酶B在多种肿瘤类型中过表达，并参与细胞外基质降解、肿瘤侵袭和转移。CA-074甲酯在肿瘤模型中的应用，证实了组织蛋白酶B是这些过程的关键因素。用该化合物抑制组织蛋白酶B活性，已被观察到可削弱肿瘤细胞侵袭并降低转移潜能，这表明其可作为抗转移治疗策略的研究探针。

此外，CA-074甲酯已用于研究组织蛋白酶B在炎症通路中的作用。在巨噬细胞和其他免疫细胞中，组织蛋白酶B参与促炎细胞因子的激活和炎症小体信号传导的调控。研究表明，通过选择性抑制CA-074甲酯，在脓毒症和自身免疫性疾病模型中，细胞因子释放减少，炎症反应减弱。

CA-074 甲酯对组织蛋白酶 B 的特异性及其穿透细胞膜的能力使其有别于广谱半胱氨酸蛋白酶抑制剂。然而，实验解读时必须谨慎，因为在某些条件和浓度下，该化合物可能表现出脱靶效应或对相关酶的部分抑制。因此，它通常与对照或补充方法（例如基因敲低）一起使用，以验证研究结果。

CA-074 甲酯仍然是溶酶体功能和组织蛋白酶 B 生物学研究中广泛使用的化学探针。它的应用拓展了对蛋白酶参与疾病机制的理解，并有助于识别神经退行性疾病、癌症和炎症的潜在治疗靶点。

参考文献

2000. Rac1-Induced Endocytosis Is Associated with Intracellular Proteolysis during Migration through a Three-Dimensional Matrix. Experimental Cell Research, 260(2).
DOI: 10.1006/excr.2000.5031

2016. Protective mechanisms of CA074-me (other than cathepsin-B inhibition) against programmed necrosis induced by global cerebral ischemia/reperfusion injury in rats. Brain Research Bulletin, 120.
DOI: 10.1016/j.brainresbull.2015.11.007

2021. A target-agnostic screen identifies approved drugs to stabilize the endoplasmic reticulum-resident proteome. Cell Reports, 35(4).
DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109040