AOH1996
[CAS# 2089314-64-5]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> DNA损伤
• 产品名称: AOH1996
• 英文名: AOH1996
• 别名: N-(2-((2-(3-Methoxyphenoxy)phenyl)amino)-2-oxoethyl)-1-naphthamide
• 分子式: C₂₆H₂₂N₂O₄
• 分子量: 426.46
• CAS 登录号: 2089314-64-5
• 分子行输入简码SMILES: COC1=CC(=CC=C1)OC2=CC=CC=C2NC(=O)CNC(=O)C3=CC=CC4=CC=CC=C43

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 703.9±50.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 379.5±30.1 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.664 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

AOH1996 是一种小分子抑制剂，旨在选择性靶向增殖细胞核抗原 (PCNA)。PCNA 是一种参与 DNA 复制和修复的关键蛋白。PCNA 如同一个滑动钳，环绕 DNA，并募集各种对 DNA 合成和细胞周期进程至关重要的蛋白质。它在增殖细胞中普遍表达，并且经常在多种人类癌症中过表达，使其成为抗癌治疗的关键靶点。AOH1996 的设计基于这样的理念：破坏 PCNA 与蛋白质的相互作用可以干扰肿瘤细胞增殖，同时保护不依赖高 PCNA 活性存活的正常细胞。

AOH1996 的发现源于一项旨在寻找低毒性的选择性 PCNA 抑制剂的药物开发项目。该化合物被设计用于结合一种与癌症相关的 PCNA 异构体，这种异构体与健康细胞中的 PCNA 异构体不同。这种异构体特异性靶向性是通过识别 PCNA 与癌症相关的构象中暴露的独特结合口袋来实现的。 AOH1996 可与该位点结合，并破坏 PCNA 与多种复制和修复蛋白（例如 DNA 聚合酶和复制因子 C）的相互作用，最终导致肿瘤细胞出现 DNA 复制应激和凋亡。

临床前研究表明，AOH1996 对多种实体瘤（包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和脑癌）均表现出强效抗癌活性。更重要的是，该化合物被证明能够选择性地诱导癌细胞的细胞周期停滞和凋亡，同时对非分裂细胞或正常细胞的细胞毒性有限。这种选择性活性归功于该化合物的设计，该设计使其更倾向于与健康组织中不存在或较少见的癌症特异性 PCNA 结合。

AOH1996 研发的显著特点之一是其在动物模型中的表现。在异种移植研究中，AOH1996 显著抑制了小鼠的肿瘤生长，且未引起明显的体重减轻或明显的器官毒性。这些发现支持了其作为化疗药物的潜力，并具有良好的治疗窗口。此外，AOH1996 与其他 DNA 损伤药物（例如铂类药物或拓扑异构酶抑制剂）联合使用时表现出叠加或协同作用，表明其可用于克服耐药性或增强疗效的联合疗法。

从机制上讲，AOH1996 的作用机制是破坏癌细胞通常用来在基因毒性应激中存活的 DNA 损伤耐受途径。通过破坏 PCNA 介导的修复过程，AOH1996 会增加 DNA 损伤的积累，导致复制叉崩溃并激活凋亡信号级联。这些效应在检查点控制缺陷或严重依赖 PCNA 驱动的复制进行增殖的癌细胞中尤为明显。

AOH1996 的药理学分析表明，口服给药时具有生物利用度，并维持足够的血浆浓度以在体内发挥抗肿瘤作用。其代谢稳定性和在动物模型中的低清除率进一步支持其作为候选药物的开发。毒理学评估表明，在治疗相关剂量下，该化合物未表现出显著的血液学、肝脏或肾脏毒性，但随着该化合物进入临床开发阶段，全面的人体安全性数据仍有待公布。

AOH1996 代表了一种新的靶向癌症治疗策略，它利用了在癌症中差异表达的关键复制蛋白的结构弱点。其独特的作用机制、选择性毒性以及与现有疗法的兼容性，使其成为治疗多种癌症的有希望的候选药物。正在进行的研究旨在进一步阐明其分子相互作用、优化给药方案，并评估其在早期人体试验中的临床潜力。

参考文献

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