RP-6306
[CAS# 2719793-90-3]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 细胞周期
• 产品名称: RP-6306
• 英文名: RP-6306
• 别名: (Rac)-RP-6306; 2-amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-5,6-dimethylpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxamide
• 分子式: C₁₈H₂₀N₄O₂
• 分子量: 324.38
• CAS 登录号: 2719793-90-3
• 分子行输入简码SMILES: CC1=C(C(=C(C=C1)O)C)N2C(=C(C3=C2N=C(C(=C3)C)C)C(=O)N)N

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

RP-6306，又名 lunresertib，是一种在研小分子抑制剂，靶向 PKMYT1（膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性 cdc2 抑制激酶 1），该激酶参与细胞周期调控和 DNA 损伤反应。RP-6306 的发现源于研究人员对癌细胞中合成致死相互作用的研究，尤其是那些存在特定基因变异的细胞。

RP-6306 的开发源于对存在基因组变异（例如 CCNE1 扩增或 FBXW7 和 PPP2R1A 突变）的癌症进行靶向治疗的需求。这些变异可导致细胞周期失调，使肿瘤细胞更加依赖 PKMYT1 生存。RP-6306 抑制 PKMYT1 正是利用了这一弱点，导致肿瘤细胞选择性死亡。

RP-6306 是通过基于 CRISPR 的发现平台筛选出的基因，该平台筛选出抑制后可选择性杀死具有特定基因变异的癌细胞的基因。通过这种方法，研究人员鉴定出 PKMYT1 是 CCNE1 扩增以及 FBXW7 和 PPP2R1A 功能丧失的合成致死伴侣。该化合物针对效力和选择性进行了优化，最终获得一种口服生物可利用的抑制剂，IC₅₀ 约为 14 nM。

临床前研究表明，RP-6306 可有效抑制 PKMYT1 活性，并在具有靶向基因变异的肿瘤细胞中诱导 DNA 损伤。在异种移植模型中，尤其是在 CCNE1 扩增的模型中，RP-6306 治疗可显著抑制肿瘤生长，凸显了其作为此类治疗药物的潜力。

RP-6306 目前正在进行 I 期临床试验的临床评估。这些研究旨在评估RP-6306作为单药治疗以及与其他药物（例如ATR抑制剂camonsertib）联合治疗的安全性、耐受性和初步疗效。早期结果表明，RP-6306耐受性良好，并显示出良好的抗肿瘤活性，尤其适用于伴有相关基因变异的妇科癌症。

正在进行的临床试验旨在确定最佳给药方案，并进一步评估RP-6306与其他靶向疗法联合治疗的治疗潜力。这些研究的结果将为PKMYT1抑制作为特定基因特征癌症治疗策略的可行性提供关键信息。

RP-6306代表了一种新的癌症治疗方法，它靶向PKMYT1，PKMYT1是一种参与细胞周期调控和DNA损伤反应的激酶。它的开发强调了识别和利用癌细胞中的合成致死相互作用来开发靶向疗法的重要性。当前临床试验的结果将决定 RP-6306 在治疗具有特定基因改变的癌症中的未来作用。

参考文献

2022. CCNE1 amplification is synthetic lethal with PKMYT1 kinase inhibition. Nature, 606(7916).
DOI: 10.1038/s41586-022-04638-9

2022. Discovery of an Orally Bioavailable and Selective PKMYT1 Inhibitor, RP-6306. Journal of Medicinal Chemistry, 65(15).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00552