阿达格拉西布
[CAS# 2326521-71-3]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> G蛋白偶联受体（GPCR 和 G蛋白）
• 英文名: Adagrasib
• 别名: 2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile
• 产品名称: 阿达格拉西布
• 分子式: C₁₄H₁₃BrO₂
• 分子量: 604.12
• CAS 登录号: 2326521-71-3
• EC 号码: 870-640-0
• 分子行输入简码SMILES: CN1CCC[C@H]1COC2=NC3=C(CCN(C3)C4=CC=CC5=C4C(=CC=C5)Cl)C(=N2)N6CCN([C@H](C6)CC#N)C(=O)C(=C)F

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³, 计算值^*
• 折射率: 1.618, 计算值^*
• 沸点: 860.2±75.0 ºc (760 mmHg), 计算值^*
• 闪点: 474.0±37.1 ºc, 计算值^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P280-P301+P312-P302+P352-P305+P351+P338

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
急性毒性	Acute Tox.	4	H302
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
眼刺激	Eye Irrit.	2A	H319

发现和应用

阿达格拉西布是一种靶向小分子抑制剂，旨在选择性抑制KRAS G12C突变蛋白。KRAS G12C突变蛋白是一种常见的致癌驱动突变，存在于多种癌症中，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌和胰腺癌。阿达格拉西布的发现源于对直接靶向突变型KRAS蛋白的需求。长期以来，突变型KRAS蛋白由于对GTP/GDP的高亲和力以及缺乏合适的结合位点而被认为是“无药可治”的。

该化合物通过基于结构的药物设计开发，利用了一种独特的变构位点，当KRAS处于非活性GDP结合状态时，该位点即可被利用。阿达格拉西布与KRAS G12C突变体12位的半胱氨酸残基共价结合，将蛋白质锁定在非活性构象，并阻止通过RAS/MAPK通路进行下游信号传导，而RAS/MAPK通路对癌细胞的增殖和存活至关重要。

Adagrasib 的研发标志着癌症治疗领域的重大突破，因为它提供了一种选择性抑制 KRAS G12C 突变驱动肿瘤的方法，同时最大程度地降低对野生型 KRAS 的影响，从而降低了潜在的毒性。其疗效已在临床前模型中得到证实，显示出强效抑制肿瘤生长和诱导癌细胞死亡的能力。

临床上，adagrasib 已在多项针对携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性癌症患者的临床试验中得到评估。该药物已显示出良好的疗效，尤其是在接受过既往治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，其安全性可控且疗效持久。Adagrasib 的获批和正在进行的研究拓展了 KRAS 突变驱动癌症的治疗前景，解决了一项关键的未满足需求。

该药物口服给药，方便易用，并有潜力与其他抗癌药物（包括免疫疗法和化疗）联合治疗。研究仍在继续探索 adagrasib 的全部治疗潜力、耐药机制及其在非小细胞肺癌 (NSCLC) 以外其他癌症类型的应用。

Adagrasib 代表了精准肿瘤学的范式转变，它成功针对了曾经难以用药的关键致癌突变，为 KRAS G12C 突变型癌症患者带来了新的希望。

参考文献

2023. Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRASG12C Mutation. Journal of Clinical Oncology, 41(25).
DOI: 10.1200/JCO.23.00434

2024. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discovery, 14(8).
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0217

2024. Adagrasib in the Treatment of KRAS p.G12C Positive Advanced NSCLC: Design, Development and Place in Therapy. Drug Design, Development and Therapy, 18.
DOI: 10.2147/DDDT.S466217