RMC-6236
[CAS# 2765081-21-6]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> G蛋白偶联受体（GPCR 和 G蛋白）
• 英文名: RMC-6236
• 别名: Ras-IN-2; (1S,2S)-N-[(7S,13S)-21-ethyl-20-[2-[(1S)-1-methoxyethyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-17,17-dimethyl-8,14-dioxo-15-oxa-4-thia-9,21,27,28-tetrazapentacyclo[17.5.2.12,5.19,13.022,26]octacosa-1(25),2,5(28),19,22(26),23-hexaen-7-yl]-2-methylcyclopropane-1-carboxamide
• 产品名称: RMC-6236
• 分子式: C₄₄H₅₈N₈O₅S
• 分子量: 811.05
• CAS 登录号: 2765081-21-6
• 分子行输入简码SMILES: CCN1C2=C3C=C(C=C2)C4=CSC(=N4)C[C@@H](C(=O)N5CCC[C@H](N5)C(=O)OCC(CC3=C1C6=C(N=CC(=C6)N7CCN(CC7)C)[C@H](C)OC)(C)C)NC(=O)[C@H]8C[C@@H]8C

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 折射率: 1.688 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

RMC-6236 是由 Revolution Medicines 公司开发的一款在研口服生物利用小分子抑制剂。该药物旨在选择性靶向活性的 GTP 结合型 RAS 蛋白，包括 KRAS、NRAS 和 HRAS 等典型 RAS 亚型的突变型和野生型。该化合物代表了一种针对 RAS 驱动型癌症的新方法，而 RAS 驱动型癌症在人类恶性肿瘤中占很大比例。

临床前研究表明，RMC-6236 对多种 RAS 依赖型细胞系（尤其是 KRAS 12 密码子突变的细胞系）均表现出强效抗癌活性。体内实验表明，口服 RMC-6236 可显著抑制多种肿瘤类型的肿瘤，包括胰腺导管腺癌 (PDAC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型。这些结果表明，RMC-6236 可有效抑制 RAS 信号通路，从而抑制 RAS 突变型癌症的肿瘤生长并促进细胞凋亡。

临床方面，RMC-6236 正在进行一项多中心、1/1b 期开放标签研究 (NCT05379985)，旨在评估其在携带特定 RAS 突变的晚期实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学和临床活性。该研究旨在确定研究对象的最大耐受剂量和/或推荐的 2 期剂量。截至 2024 年 9 月 30 日，共有 436 名患者接受了治疗，涵盖 NSCLC（n=132）组以及 PDAC 和其他实体瘤（n=304）组，剂量范围为 10 毫克至 400 毫克，每日一次。

在胰腺癌 (PDAC) 队列中，携带 KRAS G12X 突变的患者接受每日一次 300 毫克 RMC-6236 治疗，中位无进展生存期 (PFS) 为 8.8 个月，而中位总生存期 (OS) 在报告时尚无法估计。该亚组的客观缓解率 (ORR) 为 36%。这些结果表明，RMC-6236 在既往接受过治疗的携带 KRAS G12X 突变的 PDAC 患者中表现出显著的抗肿瘤活性。

在非小细胞肺癌 (NSCLC) 队列中，既往接受过治疗的 RAS 突变型 NSCLC 患者接受临床有效剂量（每日一次，每次 120 毫克至 300 毫克）的 RMC-6236 治疗，中位无进展生存期 (PFS) 为 9.8 个月，中位总生存期 (OS) 为 17.7 个月。该人群的 ORR 为 38%。这些结果表明，RMC-6236 对 RAS 突变型 NSCLC 患者有效，为该类患者群体提供了一种潜在的治疗选择。

RMC-6236 在不同剂量水平下均具有良好的耐受性。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮疹和胃肠道相关毒性，主要为 1 级或 2 级。未观察到超过 10% 的患者出现 3 级或更高级别的 TRAE。重要的是，没有因 TRAE 而停止治疗的病例，平均剂量强度为 89%，表明其安全性良好。

除单药治疗外，RMC-6236 正在与其他治疗药物联合使用进行评估。例如，RMC-6236 与免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗 (pembrolizumab) 的联合用药正在 RAS 突变型 NSCLC 患者中进行研究。初步数据表明，该联合疗法通常耐受性良好，其安全性与先前报道的单药治疗结果一致。此外，RMC-6236 正与 RAS(ON) G12C 选择性抑制剂 RMC-6291 联合用于治疗 RAS G12C 突变型实体瘤患者。早期研究结果表明，该联合疗法也具有良好的耐受性，并可能为此类患者群体带来治疗获益。

基于令人鼓舞的临床数据，Revolution Medicines 正在推进 RMC-6236 的关键性 3 期临床试验。RASolute 302 研究是一项随机 3 期临床试验，旨在比较 RMC-6236 与标准化疗在既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 二线患者中的疗效。此外，RASolve 301 研究是一项随机 3 期临床试验，旨在评估 RMC-6236 与多西他赛在既往接受过治疗的局部晚期或转移性 RAS 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效。这些研究旨在进一步评估 RMC-6236 在更广泛患者群体中的疗效和安全性，并可能支持其获批成为 RAS 突变型癌症的新型治疗选择。

总而言之，RMC-6236 是一种针对 RAS 蛋白活性形式的有前景的在研药物，在早期临床研究中表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。其单药治疗和联合治疗方案的持续发展，有望满足 RAS 突变型癌症患者尚未满足的医疗需求。

参考文献

2024. Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. Cancer Discovery, 14(6).
DOI: 10.1158/2159-8290.cd-24-0027