RMC-7977
[CAS# 2765082-12-8]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> G蛋白偶联受体（GPCR 和 G蛋白）
• 英文名: RMC-7977
• 别名: (1S,5R)-N-[(7S,13S)-20-[5-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-[(1S)-1-methoxyethyl]pyridin-3-yl]-21-ethyl-17,17-dimethyl-8,14-dioxo-15-oxa-4-thia-9,21,27,28-tetrazapentacyclo[17.5.2.12,5.19,13.022,26]octacosa-1(25),2,5(28),19,22(26),23-hexaen-7-yl]-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxamide
• 产品名称: RMC-7977
• 分子式: C₄₇H₆₀N₈O₆S
• 分子量: 865.09
• CAS 登录号: 2765082-12-8
• 分子行输入简码SMILES: CCN1C2=C3C=C(C=C2)C4=CSC(=N4)C[C@@H](C(=O)N5CCC[C@H](N5)C(=O)OCC(CC3=C1C6=C(N=CC(=C6)N7CCN(CC7)C8CC8)[C@H](C)OC)(C)C)NC(=O)C9[C@H]1[C@@H]9COC1

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

RMC-7977 是一种小分子治疗药物，旨在选择性抑制活性的 GTP 结合型 KRAS、HRAS 和 NRAS 蛋白。这些 RAS 蛋白是细胞内信号通路的重要组成部分，负责调节细胞增殖、存活和分化。大约 20-30% 的人类癌症与 RAS 基因突变有关，尤其是 KRAS，包括胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。靶向 RAS 蛋白的活性状态为治疗 RAS 驱动的恶性肿瘤提供了一种有前景的策略。

RMC-7977 的研发基于三重复合物抑制的概念，该化合物与环丝氨酸蛋白酶 A (CYPA) 和 RAS 的活性形式形成三元复合物。这种结合机制在空间上阻碍了 RAS 与其下游效应分子之间的相互作用，从而破坏了 RAS 介导的信号通路。 RMC-7977 是通过结构引导药物设计和优化而确定的，其基础是先前发现的源自天然产物桑菲菌素 A 的 CYPA 抑制剂。

在临床前研究中，RMC-7977 表现出对突变型和野生型 RAS 蛋白在活性 GTP 结合状态下均具有强效抑制活性。该化合物在细胞实验中表现出低纳摩尔浓度的药效，其 ERK 磷酸化抑制有效浓度 (EC50) 约为 0.42 nM，细胞增殖抑制有效浓度 (EC50) 约为 2.2 nM。这些结果表明 RMC-7977 能够有效抑制癌细胞中 RAS 驱动的信号传导。

在各种癌症模型中，RMC-7977 的治疗潜力得到了进一步评估。在胰腺导管腺癌模型中，RMC-7977 治疗可显著抑制小鼠肿瘤消退并延长生存期。重要的是，该化合物表现出良好的安全性，在正常组织中观察到的影响小于在肿瘤组织中观察到的影响。这种选择性活性归因于该化合物能够优先靶向癌细胞中存在的活性 RAS 蛋白。

RMC-7977 还显示出克服 KRAS(G12C) 抑制剂耐药性的功效。在因 RAS 信号重新激活而对 KRAS(G12C) 抑制剂产生耐药性的模型中，RMC-7977 有效抑制了 RAS 通路信号传导并抑制了肿瘤生长。这表明，对于肿瘤对现有 KRAS 靶向疗法产生耐药性的患者，RMC-7977 可能是一种有价值的治疗选择。

该化合物对多种 RAS 亚型具有广谱活性，并且能够靶向处于活性状态的突变型和野生型 RAS 蛋白，这使得 RMC-7977 成为治疗 RAS 驱动癌症的有希望的候选药物。正在进行的临床研究有望进一步深入了解 RMC-7977 对人类患者的疗效和安全性。