氯霉素
[CAS# 118395-73-6]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抗生素类药物
• 英文名: Chloroeremomycin
• 别名: Chloroorienticin A; A 82846B; A83846b; (1S,2R,18R,19R,22S,25R,28R,40S)-22-(2-Amino-2-oxoethyl)-48-{[2-O-(3-amino-2,3,6-trideoxy-3-methyl-a-L-arabino-hexopyranosyl)-?D-glucopyranosyl]oxy}-2-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-3-methyl-a-L- arabino-hexopyranosyl)oxy]-5,15-dichloro-18,32,35,37-tetrahydroxy-19-[(N-methyl-D-leucyl)amino]-20,23,26,42,44-pentaoxo-7,13-dioxa-21,24,27,41,43-pentaazaoctacyclo[26.14.2.2~3,6~.2~14,17~.1~8,12~.1~29 ,33~.0~10,25~.0~34,39~]pentaconta-3,5,8(48),9,11,14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49-pentadecaene-40-carboxylic acid
• 产品名称: 氯霉素
• 分子式: C₇₃H₈₈Cl₂N₁₀O₂₆
• 分子量: 1592.44
• CAS 登录号: 118395-73-6
• 分子行输入简码SMILES: CN[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)c4cc(O)cc(O)c4-c4cc3ccc4O)[C@H](O[C@H]3C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O3)c3ccc(c(Cl)c3)Oc3cc2cc(c3O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O[C@H]2C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O2)Oc2ccc(cc2Cl)[C@H]1O

物理化学性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 折射率: 1.719 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

发现和应用

氯埃雷霉素是一种从东方拟无枝酸杆菌（Amycolatopsis orientalis）中分离出来的糖肽类抗生素，由礼来公司于20世纪80年代在研发新型抗生素以对抗细菌耐药性的过程中发现。氯埃雷霉素属于万古霉素家族，其结构复杂，包含七肽核心、糖基化修饰和氯化残基，使其成为抗生素研究的重要课题。氯埃雷霉素的发现源于迫切需要应对日益严重的万古霉素耐药菌威胁，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）。氯埃雷霉素的发现标志着糖肽类抗生素领域的一项重要进展，其与万古霉素的结构差异使其对抗耐药菌株的活性更高，为奥利万星等半合成衍生物的开发铺平了道路。

氯埃雷莫霉素的化学结构由非核糖体七肽骨架和七个氨基酸组成：N-甲基-L-亮氨酸、L-酪氨酸、D-天冬酰胺、D-4-羟基苯基甘氨酸、L-4-羟基苯基甘氨酸、D-酪氨酸和D-3,5-二羟基苯基甘氨酸。该肽通过芳香侧链之间的氧化交联、两个酪氨酸残基的氯化以及两个位点的糖基化进行修饰。第四个氨基酸带有一个与L-4-表万古胺连接的D-葡萄糖二糖，而第六个氨基酸带有一个与D-β-羟基酪氨酸连接的L-4-表万古胺单糖。这些修饰增强了其与细菌细胞壁前体的结合亲和力，使其与万古霉素有所区别，后者在第六个氨基酸位缺少额外的表万古胺。其分子式为 C₇₃H₈₈Cl₂N₁₀O₂₆，反映了其结构的复杂性。

氯埃雷莫霉素的生物合成涉及一种由三个基因编码的非核糖体肽合成酶：CepA、CepB 和 CepC。CepA 连接前三个氨基酸，CepB 连接后三个氨基酸，CepC 结合最后一个氨基酸并释放肽。每个氨基酸都由具有腺苷酸化、肽载体蛋白和缩合结构域的模块处理，其中差向异构化结构域可调节特定模块中的立体化学。调节酶进行氯化、糖基化、甲基化、氧化交联和羟基化。糖基化由糖基转移酶GtfA、GtfB和GtfC催化，连接葡萄糖和表万古胺单元。脱氧糖L-4-表万古胺由TDP-4-酮-6-脱氧-D-葡萄糖经一系列酶促步骤合成，包括脱氧、胺化、甲基化、差向异构化和酮还原。1998年对氯埃雷霉素基因簇的测序为理解其生物合成途径和探索组合生物合成奠定了基础。

氯埃雷霉素的主要应用是作为奥利万星的前体。奥利万星是一种由礼来公司开发的半合成脂糖肽，后来于2014年获得FDA批准，用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。奥利万星是在氯埃雷莫霉素上添加一个4'-氯联苯甲基和一个额外的表万古胺而得，从而增强了其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素肠球菌（VRE）和万古霉素中间耐药金黄色葡萄球菌的活性。与万古霉素不同，奥利万星的半衰期较长，允许单剂量给药，从而提高了患者的依从性。氯埃雷莫霉素本身由于其复杂的结构和奥利万星的优异特性而尚未在临床上使用，但在研究中仍然至关重要。它是研究糖肽生物合成的模型，特别是研究非核糖体肽合成酶、糖基转移酶和剪接酶的作用。其作用机制与万古霉素类似，涉及与肽聚糖前体的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端结合，从而抑制革兰氏阳性菌的细胞壁合成。额外的表万古胺增强了其与细胞壁成分的结合，从而提高了对耐药菌株的疗效。

氯霉素在研究领域对抗生素研发起到了至关重要的作用。其基因簇已被用于研究酶促途径，并通过组合生物合成技术设计新型糖肽。该化合物的结构复杂性和生物合成方面的见解为应对抗生素耐药性这一紧迫的全球健康问题提供了策略参考。氯霉素在生产奥利万星方面发挥的作用凸显了其对现代疗法的影响，有助于应对多重耐药细菌带来的挑战。

参考文献

1988. New glycopeptide antibiotics: II. The isolation and structures of chloroorienticins. The Journal of Antibiotics, 41(10).
DOI: 10.7164/antibiotics.41.1506

1989. The structural relationships of A82846B and its hydrolysis products with chloroorienticins A, B and C. The Journal of Antibiotics, 42(9).
DOI: 10.7164/antibiotics.42.1438