ABT 199
[CAS# 1257044-40-8]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2 抑制剂
• 英文名: ABT 199
• 别名: 4-[4-[[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl]-1-piperazinyl]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)-benzamide
• 产品名称: ABT 199
• 分子式: C₄₅H₅₀ClN₇O₇S
• 分子量: 868.44
• CAS 登录号: 1257044-40-8
• EC 号码: 820-130-9
• 分子行输入简码SMILES: CC1(CCC(=C(C1)C2=CC=C(C=C2)Cl)CN3CCN(CC3)C4=CC(=C(C=C4)C(=O)NS(=O)(=O)C5=CC(=C(C=C5)NCC6CCOCC6)[N+](=O)[O-])OC7=CN=C8C(=C7)C=CN8)C

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 溶解度: 10mm (dmso) (实验值)
• 折射率: 1.644 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07;GHS08 Danger
• 危害标签: H302-H315-H317-H319-H334-H335-H341-H361-H372-H413
• 防护标签: P203-P233-P260-P261-P264-P264+P265-P270-P271-P272-P273-P280-P284-P301+P317-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P318-P319-P321-P330-P332+P317-P333+P317-P337+P317-P342+P316-P362+P364-P403-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
生殖毒性	Repr.	2	H361
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	1	H372
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
急性毒性	Acute Tox.	4	H302
呼吸道致敏	Resp. Sens.	1	H334
生殖细胞致突变性	Muta.	2	H341
皮肤致敏	Skin Sens.	1	H317
对水生环境长期有害	Aquatic Chronic	4	H413
特定目标器官毒性—重复接触	STOT RE	2	H373
眼刺激	Eye Irrit.	2A	H319
生殖毒性	Repr.	1B	H360
对水生环境长期有害	Aquatic Chronic	1	H410

发现和应用

ABT-199，又名维奈克拉，是一种小分子药物，源于靶向药物研发，旨在选择性抑制特定的抗凋亡蛋白。该化合物是一种强效且选择性的B细胞淋巴瘤2 (BCL-2) 抑制剂，BCL-2是凋亡的关键调节因子，在某些血液系统恶性肿瘤中经常过表达。ABT-199 的设计和开发源于解决早期 BCL-2 抑制剂的局限性，例如缺乏选择性和剂量限制性血小板减少症。

ABT-199 的发现源于广泛的基于结构的药物设计，该设计专注于开发能够高亲和力结合 BCL-2 蛋白 BH3 结合槽的分子，从而模拟促凋亡的 BH3-only 蛋白的作用。 ABT-199 源自其前身分子 ABT-263（navitoclax），该分子不仅有效，还能抑制 BCL-XL，而 BCL-XL 是另一种对血小板存活至关重要的抗凋亡蛋白。ABT-199 通过消除与 BCL-XL 的显著结合，同时保留对 BCL-2 的高效价，展现出良好的治疗特性，并降低血小板减少症的风险。

临床前评估表明，ABT-199 可诱导 BCL-2 依赖性癌细胞凋亡，并在淋巴系统恶性肿瘤动物模型中实现肿瘤显著消退。其疗效在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中尤为显著，因为 BCL-2 过表达会导致患者对常规化疗产生耐药性。ABT-199 可有效破坏 BCL-2 与促凋亡蛋白（例如 BIM）之间的相互作用，从而导致线粒体外膜通透化并激活 caspase 级联反应。

ABT-199 已进入临床开发阶段，并展现出强大的单药疗效，适用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者，包括存在 17p 缺失等高危细胞遗传学异常的患者。该化合物在对药物有反应的患者中，淋巴细胞计数和淋巴结体积迅速减少。早期试验中观察到的一个独特临床挑战是??肿瘤溶解综合征 (TLS)，这是一种因大量肿瘤细胞被快速杀死而导致的潜在危及生命的疾病。这促使我们在临床方案中实施了逐步增加剂量的策略，以降低 TLS 风险。

该化合物后来以商品名 venetoclax 获批用于治疗 CLL 患者，尤其是存在 17p 缺失的患者，其适应症也随之扩展至其他血液系统恶性肿瘤，例如急性髓系白血病 (AML)。在 AML 治疗中，venetoclax 通常与去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合用于不适合接受强化化疗的患者。这种联合疗法显著提高了新诊断AML老年患者的缓解率和总生存期。

ABT-199的应用已扩展到其他BCL-2依赖性癌症的多项正在进行的临床研究，包括非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和一些实体瘤。其在联合疗法中的应用尤其令人关注，因为目前正在探索其与其他药物（例如激酶抑制剂或DNA损伤药物）的协同作用。ABT-199通过各种机制（例如MCL-1等其他抗凋亡蛋白的上调）产生耐药性是一个活跃的研究领域，这促使人们研究合理的联合疗法策略。

ABT-199代表了靶向凋亡调控领域的一项里程碑式的成就。它的开发体现了对蛋白质-蛋白质相互作用和疾病特异性分子依赖性的深入了解如何能够创造出具有显著临床益处的高选择性疗法。它的成功为设计选择性凋亡调节蛋白抑制剂开创了先例，并对血液系统恶性肿瘤的治疗模式产生了重大影响。

参考文献

2018. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood, 133(1).
DOI: 10.1182/blood-2018-08-868752

2021. BH3 profiling identifies ruxolitinib as a promising partner for venetoclax to treat T-cell prolymphocytic leukemia. Blood, 137(25).
DOI: 10.1182/blood.2020007303

2024. Erste Daten zu vollst鋘dig oralem Regime bei MDS und CML. InFo H鋗atologie + Onkologie.
DOI: 10.1007/s15004-024-0506-4