1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲
[CAS# 1429755-58-7]

基本信息

• 产品分类: 化学试剂 >> 有机试剂 >> 硫脲
• 英文名: 1-(4-((4-([1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrid-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)-3-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)thiourea
• 别名: 1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-[4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)anilino]quinazolin-6-yl]thiourea
• 产品名称: 1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲
• 分子式: C₂₆H₂₆N₈O₂S
• 分子量: 514.60
• CAS 登录号: 1429755-58-7
• EC 号码: 856-351-2
• 分子行输入简码SMILES: CC1=C(C=CC(=C1)NC2=NC=NC3=C2C=C(C=C3)NC(=S)NC(C)(C)CO)OC4=CC5=NC=NN5C=C4

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 折射率: 1.717 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

发现和应用

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲是一种合成的多功能化合物，作为激酶抑制剂被开发，尤其应用于靶向癌症治疗研究。其结构中含有多个不同的杂环和药效团单元，这些单元决定了其生物学功能和选择性。

该分子的核心是喹唑啉部分，这是一个由稠合苯环和嘧啶环组成的双环芳香体系。喹唑啉衍生物因其在抗癌药物中的支架作用而广为人知，尤其是针对受体酪氨酸激酶（例如表皮生长因子受体 (EGFR)）的药物。在喹唑啉环的4位上用苯胺衍生物取代是许多临床使用的EGFR抑制剂的共同特征。

苯胺环上通过醚键连接着一个[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基团。这种稠合的三唑并吡啶杂环是一个富氮芳香体系，由于其能够参与靶酶ATP结合位点的氢键和π堆积相互作用，因此经常被纳入激酶抑制剂的设计中。已知三唑并吡啶环的存在可以在基于结构的药物设计中增强靶标亲和力和选择性。

该分子还包含一个被叔醇侧链（1-羟基-2-甲基丙-2-基）取代的硫脲官能团，这增强了氢键形成能力并改善了溶解性。硫脲常用于激酶抑制剂中，因其通过与蛋白质结合位点中的极性残基相互作用来调节生物利用度并增强结合力。

文献报道，该化合物是成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的选择性抑制剂，FGFR 是参与细胞增殖、分化、血管生成和肿瘤发生的受体酪氨酸激酶家族。FGFR 信号失调与多种癌症有关，包括膀胱癌、乳腺癌和肺癌。该化合物通过结合 FGFR 激酶的 ATP 结合位点发挥作用，从而阻止磷酸化和下游信号转导。

实验研究表明，该化合物对 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 具有强效且选择性的抑制作用，而对无关激酶的活性极小。体外试验表明，该化合物在携带 FGFR 基因扩增或突变的癌细胞系中具有抗增殖作用。该分子也已在激酶组筛选中进行了评估，证实了其高选择性。

尽管该化合物尚未开发成上市药物，但它代表了一类实验性FGFR抑制剂，并已指导了其他候选治疗药物的设计。几种相关的FGFR抑制剂，例如厄达替尼和培米加替尼，已获得临床批准，并用于肿瘤治疗方案。

该化合物的合成涉及多个步骤，首先是官能化的喹唑啉中间体，然后与取代的苯胺衍生物偶联。三唑并吡啶醚通过亲核取代引入，最终的硫脲部分由异硫氰酸酯中间体与合适的胺或醇前体缩合而成。

综上所述，1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲是一种合成小分子，旨在作为选择性FGFR抑制剂。其结构包含喹唑啉核心、三唑并吡啶环和硫脲基团，共同赋予其强效且选择性的激酶抑制作用。该化合物已用于临床前研究，以探索FGFR通路阻断在癌症治疗中的潜力。

参考文献

2020. Tucatinib. Pharmaceutical Substances.
URL: https://pharmaceutical-substances.thieme.com/ps/search-results?docUri=KD-20-0245

2019. New Synthetic Route to Tucatinib. Synthesis, 51(8).
DOI: 10.1055/s-0037-1610706