(4R)-3-甲基-L-缬氨酰-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-5-噻唑基)苯基]甲基]-L-脯氨酰胺盐酸盐
[CAS# 1448189-80-7]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抑制剂原料药
• 英文名: (4R)-3-Methyl-L-valyl-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-5-thiazolyl)phenyl]methyl]-L-prolinamide hydrochloride (1:1)
• 别名: (S,R,S)-AHPC hydrochloride;VHL Ligand 1 (hydrochloride)
• 产品名称: (4R)-3-甲基-L-缬氨酰-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-5-噻唑基)苯基]甲基]-L-脯氨酰胺盐酸盐
• 蛋白质序列: XX
• 分子式: C₂₂H₃₀N₄O₃S^.HCl
• 分子量: 467.03
• CAS 登录号: 1448189-80-7
• 分子行输入简码SMILES: CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)CNC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)N)O.Cl

物理化学性质

• 溶解度: 100 mm (water), 100 mm (dmso)

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

(S,R,S)-AHPC 盐酸盐 是一种化合物，以其在靶向蛋白质降解中的作用而闻名，这是药物开发和生物医学研究中的革命性方法。这种化合物也称为 ARV-771 盐酸盐，用于开发蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，它为调节细胞内的蛋白质功能提供了一种新策略。(S,R,S)-AHPC 盐酸盐的发现源于对调节细胞内蛋白质水平的创新方法的持续探索。这种化合物是作为 PROTAC 技术研究的一部分而开发的，该技术旨在通过利用细胞的天然蛋白质降解机制选择性地降解致病蛋白质。

(S,R,S)-AHPC 盐酸盐是一种 PROTAC 连接体，通过一系列化学反应合成，这些化学反应将立体特异性元素引入分子，确保其正确的三维结构。合成通常涉及构建手性支架，然后用酰胺、羟基和连接基团进行功能??化，以促进其与靶蛋白和 E3 泛素连接酶复合物的结合。

(S,R,S)-AHPC 盐酸盐的特点是能够诱导蛋白质降解。化学结构包括特定的立体化学（S、R、S 构型），这对其生物活性至关重要。它作为双功能分子发挥作用，这意味着它有两个不同的末端：一端与靶蛋白结合，而另一端招募 E3 泛素连接酶，导致蛋白酶体泛素化并随后降解靶蛋白。

(S,R,S)-AHPC 盐酸盐的主要应用是通过 PROTAC 进行靶向蛋白质降解。PROTAC 是双功能分子，可劫持细胞的泛素-蛋白酶体系统，选择性降解不需要的或有害的蛋白质。通过与靶蛋白和 E3 连接酶结合，(S,R,S)-AHPC 盐酸盐促进靶蛋白的泛素化，将其标记为蛋白酶体破坏。

在癌症治疗中，基于 (S,R,S)-AHPC 盐酸盐的 PROTAC 用于降解驱动肿瘤生长的致癌蛋白。例如，它已被用于降解溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白，这些蛋白参与转录调控，通常在癌症中过度表达。这种降解通过去除癌细胞生存所必需的关键蛋白质来阻止癌细胞的增殖。

在神经退行性疾病中，(S,R,S)-AHPC 盐酸盐因其靶向和降解在阿尔茨海默病或帕金森病等疾病中积累的错误折叠或有毒蛋白质的潜力而被深入研究。通过消除这些致病蛋白质，PROTAC 可以减轻它们在神经元中积聚所带来的有害影响。

还在研究(S,R,S)-AHPC 盐酸盐在传染病中的应用，降解病毒或细菌蛋白质可以抑制病原体复制并改善疾病结果。

(S,R,S)-AHPC 盐酸盐的开发为基于靶向蛋白质降解的新型疗法铺平了道路。正在进行的研究旨在优化其结合特异性，改善其药代动力学特性，并扩大其用途以针对更多与各种疾病相关的蛋白质。研究人员还在研究它在联合疗法中的潜力，可以与传统药物一起使用以增强疗效。

参考文献

2022. Designing Soluble PROTACs: Strategies and Preliminary Guidelines. Journal of Medicinal Chemistry, 65(10).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00201

2024. Radiation responsive PROTAC nanoparticles for tumor-specific proteolysis enhanced radiotherapy. Journal of Materials Chemistry B, 12(14).
DOI: 10.1039/D3TB03046F

2022. E3 ligase ligand chemistries: from building blocks to protein degraders. Chemical Society Reviews, 51(9).
DOI: 10.1039/D2CS00148A