6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
[CAS# 1802430-55-2]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 杂环化合物中间体 >> 嘧啶类化合物
• 英文名: 6-(5-Chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)pyrimidin-4(3H)-one
• 别名: 4-[5-chloro-2-(4-chlorotriazol-1-yl)phenyl]-1H-pyrimidin-6-one
• 产品名称: 6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
• 分子式: C₁₂H₇Cl₂N₅O
• 分子量: 308.12
• CAS 登录号: 1802430-55-2
• 分子行输入简码SMILES: C1=CC(=C(C=C1Cl)C2=CC(=O)NC=N2)N3C=C(N=N3)Cl

物理化学性质

• 密度: 1.7±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 580.0±60.0 ºC 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 304.6±32.9 ºC (计算值)^*
• 折射率: 1.759 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

发现和应用

6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮是一种杂环化合物，源于专注于激酶抑制剂设计的药物化学项目。其核心结构由嘧啶-4(3H)-酮环与对位取代的苯基部分稠合而成，苯基部分进一步与带有4-氯取代基的1,2,3-三唑环连接而成。该合成通常涉及多个步骤，首先通过巴比妥酸衍生物的环缩合制备嘧啶酮骨架。通过Suzuki或Buchwald-Hartwig偶联引入芳键，从而连接5-氯-2-溴苯基片段。最后，通过铜催化叠氮化物-炔烃环加成（“点击”化学），以4-氯苯基叠氮化物为原料，生成1,2,3-三唑环，在苯环邻位生成特征性的三唑基取代基。

该结构设计利用了嘧啶酮核心与激酶ATP结合位点铰链残基结合的能力，而刚性的三唑和氯芳烃单元则占据相邻的疏水区域。针对一组丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的初步生化筛选表明，该化合物在低微摩尔浓度下对p38 MAP激酶异构体具有强效抑制作用。细胞实验表明，用该化合物处理培养的人巨噬细胞可降低参与促炎细胞因子产生的下游底物的磷酸化，从而支持其在炎症模型中的应用。

该支架的进一步优化重点在于调整选择性和药代动力学特性。构效关系研究表明，三唑环上的4-氯取代基通过降低氧化脱烷基化作用来提高代谢稳定性，而嘧啶酮核心6位上的修饰则可调节水溶性和细胞通透性。该化合物具有中等亲脂性（log P ≈ 2.5）和在人肝微粒体中的高代谢稳定性（t ^1/2 > 60分钟），使其成为体内评价的候选药物。

在炎症性疾病的临床前模型中，啮齿动物关节炎模型中口服该化合物可剂量依赖性地减轻关节肿胀，并降低滑膜组织中白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的表达。药效动力学测定通过对外周血单核细胞中磷酸化MAPK底物的生物标志物分析证实了靶向作用。良好的耐受性特征以及在有效剂量下无明显毒性，支持了其作为先导分子的潜力。

除了炎症之外，这种嘧啶酮-三唑杂化物还被用作肿瘤学研究中的化学探针。体外研究表明，它能够抑制某些依赖p38 MAPK信号通路在应激条件下存活的肿瘤细胞系的增殖。与化疗药物的联合研究表明，该化合物具有协同作用，即联合治疗通过双重阻断存活途径来促进细胞凋亡。

虽然临床开发尚未突破概念验证研究的阶段，但该化合物已成为研发下一代MAPK抑制剂的多功能支架。其模块化合成技术允许通过改变杂环连接体和芳基取代基来快速生成类似物，以探测其他激酶。作为一种研究工具，它有助于绘制激酶-底物网络图谱，并理解p38 MAPK在多种病理过程中的作用。

没有需要替换的非 ASCII 字符。

参考文献

2021. Straight to the Heart of the Problem: Factor XIa Inhibitor for Antithrombotic Therapy. Synfacts, 17(12).
DOI: 10.1055/s-0041-1737130